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硫酸黏杆菌素(Colistin Sulfate)又名黏杆菌素、抗敌素、多黏菌素 E，是从多黏芽胞杆菌变种(Bacillus polymyxa var. colistimus)的培养液中提取的一种碱性多肽类抗生素。近十几年来，由于药物残留和耐药问题对人类产生的潜在危害日益突出，发达国家相继禁用了若干种饲用抗生素。硫酸黏杆菌素因内服胃肠道不易吸收，不易产生耐药性，对革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、绿脓杆菌等有强大的抗菌作用而引起畜牧兽医工作者的关注。美国和欧盟将其批准作为兽药使用，在日本还被用作饲料添加剂。我国在20世纪90年代末由山东鲁抗医药集团成功研制了硫酸黏杆菌素及其制剂，并于2002年被农业部批准为国家三类新兽药。
1 硫酸黏杆菌素的理化性质
硫酸黏杆菌素主要是硫酸多黏菌素E1和E2的混合物，其结构式组成见图1。硫酸黏杆菌素为白色或类白色粉末，无臭、味苦，有吸湿性，易溶于水，不溶于酯、醚、酮、氯仿等有机溶剂。化学性质稳定、耐热。硫酸黏杆菌素在米糠、豆饼、淀粉等辅料中4 ℃存放，5年活力不变；37 ℃存放，活力最多只下降5％左右。硫酸黏杆菌素的水溶液在pH值2～6时相当稳定，在强酸及强碱中易于分解。
2 抗菌机理及活性
硫酸黏杆菌素对敏感菌的细胞膜有强大的吸附作用。细胞膜磷脂中存在的游离磷酸根具有很强的负电性，药物分子中带正电荷的游离氨基可与其结合，使细胞膜的表面张力降低和通透性增加，导致细胞膜解聚，丧失生物活性，使菌体内氨基酸、嘌呤、嘧啶和无机盐等外漏。此外，硫酸黏杆菌素还能影响核质和核糖体功能，导致细菌死亡。硫酸黏杆菌素对于繁殖期和静止期的敏感菌均可起到杀菌作用，为慢效杀菌剂。由于革兰氏阳性菌细胞壁的主要成分为黏肽而不是磷脂，因此硫酸黏杆菌素对革兰氏阳性菌无抗菌活性，对大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、布氏杆菌、弧菌、痢疾杆菌和绿脓杆菌等革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性，对绿脓杆菌和弧菌的杀菌作用尤为强大。硫酸黏杆菌素对几种细菌的抗菌活性见表1。
3 药动力学特征
硫酸黏杆菌素的药动学特征为：①内服给药时胃肠道不易吸收，内服后60%～80％硫酸黏杆菌素随动物粪便排出，通常内服剂量不产生可检出的血药浓度，从尿中排出量较少，动物组织器官中分布极少；②注射给药吸收较快，体内分布广，主要组织均在0.5～1 h达到峰浓度，硫酸黏杆菌素与组织能够结合。由于硫酸黏杆菌素分子量较大，不易进入脑脊液、胸腔、关节腔和感染灶，从而限制了抗菌效果(一般不注射给药)。吸收后的药物主要以原形经肾小球滤过排泄。
以每1 000 kg仔猪饲料中添加40 g硫酸黏杆菌素，测定仔猪各组织的硫酸黏杆菌素的分布。饲喂2 h后，仔猪血液及主要脏器中未检出硫酸黏杆菌素，消化道几乎不吸收。硫酸黏杆菌素能迅速从粪便中排出，体内吸收的量极少，既使不完全从尿中排出，也会在体内很快失活。
青年牛肌注和静注硫酸黏杆菌素，给药剂量为2.5 mg/kg，体内过程均为三室模型，肌注药动参数达峰时间（Tmax）为0.5 h，消除半衰期（T1/2β）为4.52 h；静注药动参数：表观分布容积（Vd）为1.02 L/kg，血浆清除率（CL）为0.1 L/（kg·h）。
4 药物残留
Leroy等研究了硫酸黏杆菌在口服和肌注给药方式下在牛体内的残留情况，结果表明，口服无法检测到药残留，而肌注后于注射部位15 d内可检测到药残留。以每1 000 kg饲料添加100～500 g硫酸黏杆菌素连续喂鸡8周，停药当天组织中的药物残留量低于0.28 mg/kg。每1 000 kg饲料添加400 g硫酸黏杆菌素连续喂猪4周，屠宰时脂肪、肾中有微量残留，停药3 d后，全部组织药物浓度均低于0.025 mg/kg。Roudaut研究表明，蛋鸡口服硫酸黏杆菌素，卵黄内无残留；而肌注给药于8 d内可在卵黄内检测到残留。陈绍峰研究表明，硫酸黏杆菌素作为肉鸡饲用抗生素使用，添加量为每1 000 kg饲料4～100 g时，从1日龄开始添加直至35日龄后休药7 d，在第36～42 d每天上午9时采集鸡肉和肝脏样品，动态检测休药期内硫酸黏杆菌素的残留情况，结果显示，在停药期7 d内，在肉鸡体内的残留低于国家规定的最高残留限量标准。温芳等在鸡饮水中添加硫酸黏杆菌素300 mg/l和60 mg/l，连续饮用7 d，利用微生物法检测硫酸黏杆菌素的残留情况，60 mg/l组的肌肉、肝脏和肾脏在停药后各阶段均未测得硫酸黏杆菌素残留；300 mg/l组肝脏和肾脏在停药后立即检测，可测得有微量残留，分别为180 μg/kg和190 μg/kg。硫酸黏杆菌素在动物性食品中的最高残留限量(MRL)如表2所示。
5 毒性与不良反应
王丽平等进行了硫酸黏杆菌素的毒性研究，小鼠口服硫酸黏杆菌素LD50为711.54 mg/kg，属低毒化合物，对小鼠骨髓无诱发微核作用，对小鼠精子无致突作用。在大鼠饲料中分别添加硫酸黏杆菌素100、500、1 000 mg/kg，饲喂3个月和6个月，无死亡和中毒症状，尿检、血检及组织检查均无异常。
硫酸黏杆菌素在内服给药时，由于其肠道不易吸收的药动力学特性，其不良反应是比较轻微的，动物能很好耐受，但内服大剂量硫酸黏杆菌素可引起食欲减退、恶心、呕吐和腹泻。全身应用可引起肾毒性、神经毒性和神经肌肉阻断效应，故一般不作注射给药。硫酸黏杆菌素的应用偶而会导致葡萄球菌、变形杆菌和真菌的二重感染，必须引起注意。
6 临床应用
硫酸黏杆菌素对革兰氏阴性菌有强大的抗菌作用，主要作为饲用抗生素使用，用于促进动物生长，提高饲料转化率，防止由大肠杆菌、沙门氏菌等革兰氏阴性菌引起的消化道疾病，提高幼畜、雏禽的成活率。硫酸黏杆菌素除单独使用外，还可与杆菌肽锌以1：5的比例联用制成复合预混剂。杆菌肽锌对革兰氏阳性菌有特效，因此两者合用可产生协同作用，使抗菌谱更宽，抗菌活性增强。体外抑菌试验表明，硫酸黏杆菌与杆菌肽锌合用时，对大肠杆菌、沙门氏菌的最小抑菌浓度（MIC）比单用硫酸黏杆菌素时降低2～4倍。此外，硫酸黏杆菌素在兽医临床上还可用于口服给药治疗动物肠道细菌感染，外用治疗烧伤或外伤引起的绿脓杆菌感染，与磺胺药、甲氧苄啶合用对大肠杆菌、绿脓杆菌等有协同作用。
王彩玲等研究表明，在仔猪饲料中添加20 mg/kg的硫酸黏杆菌素，连续饲喂52 d，与对照组相比，日增重提高8.5%，料肉比降低8.6%，同时发现硫酸黏杆菌素与黄霉素之间存在相加或协同作用。李德培报道，在肉鸡(4日龄～8周龄)和蛋鸡(54～74周龄)饲料中添加40 mg/kg杆菌肽锌＋10 mg/kg硫酸黏杆菌素合剂，肉鸡增重提高10.5%，料肉比降低7.5%；蛋鸡产蛋率和产蛋量分别提高16.26%和16.8%。在仔猪(4～8周龄)和生长猪(60～102日龄)饲料中添加100 mg/kg杆菌肽锌＋20 mg/kg硫酸黏杆菌素合剂，仔猪增重提高44.1%，料肉比降低38.3%；生长猪增重提高18.0%，料肉比降低7.9%。
