高催乳素血症

高催乳素血症

高PRL血症最突出的表现为性腺功能减退，乃PRL水平升高所致，称为高催乳素性性腺功能减退(hyperprolactinemichypogonadism)。女性病人可有性欲降低、性感缺失，治疗后随着PRL水平的降低而缓解。PRL主要在下丘脑水平影响性腺的功能，PRL可刺激内源性阿片的产生，而阿片能强烈抑制GnRH的脉冲性释放，乃使LH分泌减少。阿片受体拮抗药纳洛酮能使高PRL血症妇女的LH分泌正常并恢复正常的卵巢周期，可为佐证。如病程较长，垂体和性腺本身也会出现异常，长期的高PRL血症可使性腺对促性腺激素的反应降低；GnRH的不足可使促性腺激素细胞萎缩而致LH分泌减少。在育龄妇女，高催乳素性性腺功能减退主要表现为月经减少甚至闭经，但也可表现为月经过多或月经正常伴不育。

溢乳是另一常见症状，见于30%～80%的女性患者。患者乳房多发育良好，这与自然绝经者的乳房萎陷形成鲜明对比。自发性溢乳不多见，一般需挤压乳房乳头方可见乳汁流出。血PRL水平过高者反而不出现溢乳，原因可能是过高的PRL强烈抑制了性腺的功能，使雌激素水平显著降低。本症患者为真性溢乳，两侧乳头均有液体流出，为乳状或浑浊的白色液体，内含丰富的酪蛋白、乳清蛋白和乳糖，应与假性溢乳相鉴别。假性溢乳多由乳腺本身疾病所致，常为单侧性，自乳头流出的液体可为脓性、血性或清亮如水。

部分女性病人还有轻度的雄激素过多症状，如多毛、脂溢性皮炎等，但出现明显男性化的少见。一般认为，雄激素过多症状系PRL作用于卵巢使其产生过多的脱氢表雄酮和雄烯二酮所致。还有一些妇女出现情绪不稳定、抑郁、乳房不适、手足多汗。

男性病人主要表现为性欲减退、阳萎，严重者可出现体毛脱落、睾丸萎缩、精子减少甚至无精症。约20%的男性患者有溢乳，多于挤压乳房时出现，自发性溢乳罕见。

发病过程

垂体催乳素(PRL)的分泌受下丘脑结节-漏斗处多巴胺能神经元的强烈控制，故任何损伤下丘脑的病变如肿瘤、放射损伤及炎症等都有可能使垂体PRL分泌增加，从而引起高PRL血症。一些垂体疾病(如炎症等)若损伤垂体柄则可使下丘脑转运到垂体PRL细胞的多巴胺减少而引起高PRL血症。某些非PRL性垂体肿瘤如GH瘤、ACTH瘤等可压迫垂体柄而引起高PRL血症。TRH具有很强的刺激PRL分泌的作用，而甲状腺激素则能轻度地抑制PRL细胞对TRH的反应，故原发性甲减时可出现高PRL血症。30%～80%的终末期肾衰病人有轻至中度的高PRL血症，原因可能是这些病人的多巴胺代谢加快。肝硬化时可因神经递质的代谢异常而产生高PRL血症。一些胸部和乳房疾病如胸腔手术、胸部带状疱疹、乳腺炎等也可引起高PRL血症。一些非内分泌腺肿瘤如支气管癌也可分泌PRL，产生高PRL血症，不过极为罕见。

很多药物可增加PRL的分泌，产生高PRL血症。引起高PRL血症的药物有：多巴胺受体拮抗药，主要有酚噻嗪类、丁酰苯类抗精神病药和某些止吐药，如氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、氟哌啶醇、舒必利、甲氧氯普胺、多潘立酮等；单胺耗竭剂如利舍平；单胺合成抑制剂如α-甲基多巴；单胺摄取抑制剂如三环类抗抑郁药；雌激素制剂如一些口服避孕药；阿片类；H2受体拮抗药等。

一些生理现象也可以影响PRL的分泌。妊娠可强烈刺激PRL的分泌，并促进PRL细胞的增生。妊娠晚期垂体可增大50%～100%，即因PRL细胞的增生所致。应激、刺激乳头、性生活(女性)、进食、睡眠、运动均可增加PRL的分泌而产生一过性PRL升高。明显的女性化乳房者少见。

检查诊断

诊断：对于溢乳和性腺功能减退的病人应想到高PRL血症的可能，通过测定血PRL可明确诊断。正常男性血PRL一般不超过0.68nmol/L(15ng/ml)，女性一般在0.23～0.91nmol/L(5～20ng/ml)。由于PRL呈脉冲性分泌且受很多因素影响，故最好重复测定。值得注意的是，有少数人清晨血PRL正常但夜间血PRL升高，这些病人需测定夜间血PRL水平，并做激发试验。常用的激发试验有TRH试验和甲氧氯普胺(胃复安)试验。

TRH兴奋试验的做法是：空腹静脉注射TRH400～500ug，分别于0、15、30、45、60、90、12min采血测PRL。正常人注射TRH后PRL升高，峰值出现于注射后15～30min，峰值为基值的5倍左右(男性3～5倍，女性5～8倍)。甲氧氯普胺试验的剂量为10mg，可以口服，也可静脉注射或肌内注射。口服法PRL峰值出现于服药后60～120min，静脉或肌内注射法峰值出现于给药后20～60min，正常人峰值为基值的3倍以上。PRL瘤患者对TRH和甲氧氯普胺反应迟钝，给药后PRL升高的倍数不及正常人，但其升高的绝对值较正常人为高。

实验室检查：催乳素测定：早晨起床后1～2h空腹取血测定PRL。PRL空腹正常值为0.23～1.14nmol/L(5～25ng/ml)。女性高于男性，PRL有一个与睡眠有关的分泌高峰，一般在入睡后1～2h。妊娠妇女PRL可升高10倍，婴儿的吸吮可引起PRL急性升高，2～3h后恢复正常。产后4～6周，PRL恢复到妊娠前水平。催乳素＞9.1nmol/L(200ng/L)见于催乳素瘤和慢性肾衰。其他引起高催乳素血症的见于产后哺乳、功能性高催乳素血症、下丘脑病变如肉瘤、组织细胞增生、鞍旁肿瘤、垂体柄病变和一些减少多巴胺生成的药物，包括甲基多巴，利舍平、三环抗抑郁药、吩噻嗪等，甲氧氯普胺使催乳素升高到4.5～6.8nmol/L(100～150ng/ml)，原发甲状腺功能减退、胸壁疾患和脊髓病变人的催乳素也会升高。

1.原理TRH兴奋垂体TSH细胞和催乳素(PRL)细胞分泌TSH和PRL，甲状腺功能低减者，血甲状腺激素低下，减弱了对垂体TSH的负反馈作用，引起TSH对TRH反应过强；血甲状腺激素过多，加强了对垂体TSH的负反馈作用，引起TSH对TRH反应过低。

对比

2.方法注射前取静脉血测定TSH，10min后静脉注射TRH300～500μg，15～20s内注射完毕，于O、30、60min分别取血测TSH。正常人在注射TRH20～30min，TSH反应达高峰，△TSH(△TSH=TSH峰值－TSH基础值)为2～30μU/ml，TSH基础值=注射前10minTSH和注射前0minTSH的平均值。TRH试验的反应受年龄和性别有关，女性正常反应△TSH＝6～20μU/ml，男性反应低于女性，40岁以上的男性△TSH＞2μU/ml。原发性甲低的TRH试验反应过强；甲亢病人、部分甲功正常的Grayes眼病或口服过量糖皮质激素患者的TSH反应差。TRH兴奋试验对区别继发性甲减的病因是在下丘脑还是在垂体是有价值的，下丘脑性甲减的TRH试验呈延迟反应，而垂体性甲减的TRH反应减低和缺如。

此外，一些药物也会影响TRH试验，雌激素、茶碱、抗甲状腺药物可增强TRH反应；而糖皮质激素、甲状腺制剂、左旋多巴等可抑制TRH反应。TRH试验的不良反应很小，半数病人有一过性的颜面潮红、恶心或尿急。TRH试验适于各个年龄组的病人，目前，超敏感TSH测定可以完全代替TSH刺激试验。

普通实验室检查无特殊。内分泌功能检查少数表现为腺垂体功能亢进，大多数表现为程度不等的腺垂体及相应靶腺功能减退。

其他辅助检查：

1.儿童患者因TSH和GH缺乏，骨X线片可显示骨龄减小。
绝大多数颅咽管瘤位于蝶鞍的上部，可向下压迫蝶鞍，故在头颅平片上可发现蝶鞍变扁平，床突受损。少数颅咽管瘤位于鞍内，在头颅平片上可见蝶鞍扩大。钙化为颅咽管瘤的显著特征，鞍上型和鞍内型肿瘤均有钙化，而其他鞍部病变极少出现钙化(钙化发生率多在1%以下)。儿童颅咽管瘤钙化发生率70%～85%，成人35%左右。钙化灶可大可小，可分散，也可集中在一起，有时可呈弯曲细线状。高颅压明显者还可见颅缝分离、脑回压迹加深、颅底变平等表现。

2.CT和MRI检查对诊断具有重要意义，此2检查可显示肿瘤的位置、大小、有无囊变、肿瘤对邻近脑组织的侵袭情况、是否有脑积水存在。在CT上，囊变区总是表现为低密度且不被增强，实质部分及囊壁可被增强，钙化灶多见。囊肿-实质-钙化三联征(增强后更明显)为颅咽管瘤在CT上最典型的表现，具有重要的诊断价值。颅咽管瘤的实质部分及囊壁在T1加权图像上多为等信号，囊肿部分的信号强度视囊液中胆固醇含量的多少而定，如胆固醇含量高则表现为高信号，肿瘤的实质部分和囊壁在T1加权图像上可被增加，而囊肿不分则不被增强，一般来说，MRI在显示肿瘤的结构及其与邻近脑组织(如视交叉)的关系方面优先于CT，但他不能像CT那样显示钙化灶。

鉴别

1.催乳素正常的溢乳症有些妇女有溢乳但血PRL水平正常，称为催乳素正常的溢乳症(normoprolactinaemiclactorrhea)。催乳素正常的溢乳症并不少见，据国外资料显示：女性溢乳症中28%～55%血PRL水平正常。催乳素正常的溢乳症好发于育龄妇女，较少出现月经紊乱(约1/3)。一些病人的溢乳与正常的妊娠、哺乳有关，这些妇女停止正常的哺乳后仍有乳汁分泌，并维持很长时间。另有一些则与口服避孕药有关，有些则原因不明。目前对催乳素正常的溢乳症的产生机制尚不很清楚，曾有人认为患者体内存在一种变异的PRL，它具有正常的生物活性但不能为通常的放射免疫法测得，故病人有溢乳但血PRL水平正常；也有人认为可能系体内其他具有催乳活性的激素(如hGH)水平升高所致。但上述观点迄今没有得到证实，目前，多数学者认为系患者对PRL的敏感性增加所致。至于机体对PRL敏感性增加的原因尚不清楚，可能与PRL受体水平增加有关。

Johnston等认为，正常女性在妊娠和哺乳期PRL受体水平有生理性的升高，停止哺乳后血PRL和乳腺PRL受体水平都恢复到正常，但少数病人因某种缺陷使得停止哺乳后PRL受体仍维持于高水平，故血PRL水平虽然正常但仍有溢乳(口服避孕药所致者的形成机制与此相似)。有人使用小剂量的溴隐亭(虽然血PRL水平正常)，使血PRL水平降至正常低限，溢乳症状可得改善，亦支持这种观点。催乳素正常的溢乳症的特点是PRL的分泌正常，患者不仅基础PRL水平正常，对低血糖和TRH的反应亦正常，借此可与高PRL血症所致溢乳症鉴别。

2.高PRL血症病因的鉴别在确定存在高PRL血症后，应进一步作出病因诊断。首先应详细询问病史，以判明高PRL血症是否因药物引起。其次应测定肝、肾功能，以确定高PRL血症是否因肝硬化或肾衰引起。TSH、T3、T4的测定是必要的，如TSH、T3、T4均显著升高，可能为垂体TSH瘤引起的高PRL血症；如TSH升高而T3、T4降低，可能为原发性甲减引起的高PRL血症。同时应测定血GH、ACTH及皮质醇水平，以明确是否存在GH瘤和ACTH瘤，因为它们都可引起高PRL血症。FSH/LH和α亚单位的测定有助于促性腺激素瘤和无功能垂体腺瘤的诊断，这对鉴别高PRL血症的原因也有价值。

垂体CT、MRI检查及血PRL测定对病因诊断具有重要意义。一般来说，如CT、MRI有阳性发现，血PRL水平超过9.1nmol/L(200ng/ml)，则PRL瘤的诊断可以确立。血PRL水平与肿瘤大小密切相关，大腺瘤血PRL水平多在11.38nmol/L(250ng/ml)以上，而微腺瘤则多在9.1nmol/L(200ng/ml)以下。如血PRL水平仅轻至中度升高(低于9.1nmol/L)而CT、MRI显示有大腺瘤，则此肿瘤往往并非真正的PRL瘤，属于所谓假性PRL瘤。

近年，有人用11C标记的多巴胺D2受体拮抗剂甲基螺哌隆和雷氯必利作PET显像，不仅具有诊断意义，而且可预测多巴胺受体激动剂的疗效。一般来说，可显像者对多巴胺受体激动剂反应良好。

药物治疗

非PRL瘤引起的高PRL血症的治疗关键在消除病因，如病因难以根除，多巴胺激动剂可改善或消除高PRL血症。这里主要介绍PRL瘤的治疗。1.内科治疗PRL瘤的内科治疗在所有垂体腺瘤中是最成功的。近30年的临床实践表明，多巴胺受体激动药不仅可有效地控制高PRL血症，而且能使瘤体缩小，并消除神经眼科症状。因此，以多巴胺受体激动药为代表的内科治疗现已成为PRL瘤的首选治疗方法。

目前，最常用的多巴胺受体激动药是溴隐亭。溴隐亭通过作用于PRL瘤细胞的D2受体使腺苷酸环化酶活性降低，胞内cAMP和Ca2+；下降，从而抑制PRL基因的转录和翻译，导致垂体PRL。释放减少。溴隐亭不仅能抑制PRL的分泌，还抑制PRL瘤细胞的增殖。

溴隐亭口服吸收率25%～30%，血药浓度与口服剂量成正比。溴隐亭的首过效应极为显著，经肠道吸收药量的93.6%被肝脏代谢，余下的进入体循环。溴隐亭口服后3h血药浓度达到高峰，7h后浓度逐渐降低，至11～14h后血药浓度已不可测出。溴隐亭在全身各个器官均有分布，其中以肝脏、肺、肾脏和垂体浓度最高。在同一个体，溴隐亭的作用与血药浓度平行，不过在血药浓度低于检测限后其作用仍可维持一段时间。于不同个体，溴隐亭的作用与血药浓度并不一定平行，提示不同个体对溴隐亭的敏感性可能不同。研究显示，单剂2.5mg的溴隐亭可在5h内使微腺瘤病人的血PRL降至接近正常的水平，这一作用可维持14h以上。溴隐亭对PRL大腺瘤也有很好的疗效，但降低血PRL的速度则不及微腺瘤那样快。

溴隐亭还可缩小PRL瘤的体积。Molitch对112例以溴隐亭治疗的PRL大腺瘤作了总结，结果显示：18.7%的病人瘤体无缩小，12.5%的病人瘤体缩小不足25%，28.6%的病人瘤体缩小25%～50%，40.2%的病人瘤体缩小超过50%。一般来说，血PRL水平的降低总是先于肿瘤体积的缩小，而且血PRL不能降低的病人肿瘤通常也不会缩小。不过，肿瘤缩小的程度与高PRL血症改善程度之间可不平行。有些病人肿瘤只有中等程度的缩小但血PRL水平可降至正常，另一些病人肿瘤几乎完全消失但仍有高PRL血症(尽管血PRL水平已明显降低)。随着肿瘤的缩小，病人的神经眼科症状亦逐渐改善，80%～90%的病人视野有改善。视野改善一般与肿瘤的缩小相平行，而且在影像学检查显示肿瘤缩小以前就可有视野改善。有些病人于肿瘤明显缩小后视野仍无改善，这可能是由于视交叉受压时间较长造成永久性损害之故，随后如果以手术治疗一般也不能改善视野。有些病人的瘤体迅速缩小，用药24～72h后视野即有改善，2周后影像学上即有肿瘤明显缩小的证据。另有些病人肿瘤的缩小则很慢，治疗6周肿瘤无明显变化，6个月后肿瘤才有缩小。多数病人于6周时肿瘤已有缩小，到6个月时一般有显著的缩小，此后如继续用药肿瘤还会继续缩小。肿瘤体积的缩小可改善垂体功能，如雌激素水平升高、月经恢复、甲状腺功能和肾上腺皮质功能恢复。

并发症

高PRL血症还可引起明显的骨质疏松，原因可能为雌激素水平的下降，但也有人认为PRL本身对骨密度也有负面影响。垂体PRL瘤引起的高PRL血症除上述表现外还有肿瘤的占位效应及肿瘤侵及邻近脑组织所产生的一系列表现，如头痛、视野缺损。国外资料显示，女性高PRL血症伴视野缺损的不到25%，而男性则超过50%。产生这种差异的原因有2：女性PRL瘤多为微腺瘤，而男性多为大腺瘤；女性症状出现较早，就诊遂早于男性。肿瘤如向鞍旁生长偶可引起眼肌麻痹。肿瘤较大者可因腺垂体受压而致GH、ACTH、TSH、FST/LH缺乏。GH缺乏在成人可无明显症状；ACTH、TSH缺乏少见，可分别产生继发性肾上腺皮质功能减退及甲状腺功能减退；FSH/LH缺乏可引起性腺功能减退，但常为高催乳素性性腺功能减退所隐蔽。如肿瘤鞍上浸润严重，可压迫垂体柄引起CRH和TRH分泌不足，分别产生三发性肾上腺皮质功能减退及甲状腺功能减退。

流行病学

垂体PRL瘤为高PRL血症最常见的原因。国外资料显示，有临床症状的PRL瘤患病率约为1/5000，大多数PRL瘤的始发年龄在30～50岁之间。约65%的PRL瘤为微腺瘤，而且几乎只见于女性；另35%为大腺瘤，其发病率无性别差异。对PRL微腺瘤的长期随访表明，如不治疗，约7%的微腺瘤将发展为大腺瘤。病因：高PRL血症最常见的原因为垂体PRL瘤。同其他垂体腺瘤一样，PRL瘤的病因也包括PRL细胞自身异常和下丘脑功能紊乱两方面。在垂体异常方面，最受重视的是Gsα基因的突变。现已发现，约1/3的PRL瘤系Gsα基因的突变所致。H-ras的突变在恶性PRL瘤中可能有一定作用，但它在普通PRL瘤中意义不大。曾有人怀疑下丘脑多巴胺能活性降低参与PRL瘤的形成，但未能得到证实。由于PRL微腺瘤几乎只见于女性，因此认为雌激素在PRL瘤形成过程中发挥着重要的作用。偶尔，PRL瘤可作为1型多发性内分泌瘤综合征(MENl)的表现之一。有时高PRL血症无明显原因可查，称为特发性高PRL血症。有人认为，特发性高PRL血症也由PRL微腺瘤引起，只是肿瘤的体积很小，用现有的影像学技术不能显示。也有人认为，特发性高PRL血症乃下丘脑功能紊乱所致。国外有人对特发性高PRL血症作了长期随访，结果表明，约半数病人血PRL水平无明显变化，约1/3的病人血PRL水平降至正常，约15%的病人在2～6年后出现PRL微腺瘤。

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