)骨硬化病
骨硬化病
骨硬化病大多数患者在出生前即已开始有病变，根据临床表现分恶性(幼儿型)及良性(成人型)。病因可能为先天性发育异常，有遗传性及家族史．为常染色体显性及隐性遗传性疾病。病理表现为骨发育过程中骨吸收障碍，钙盐大量沉积致骨硬化。骨塑形障碍。最多见骨干骺端即股骨及桡骨下端，肱骨及胫骨上端，镜下见高度钙化的软骨不能吸收和骨化。钙化的新生骨也不能吸收为成熟的板层骨，骨皮质分化不良，排列不整齐，哈佛氏系统残缺变形。破骨细胞发育不全是骨吸收障碍的直接原因。但骨脆性增加易发生骨折。
尚可以伴贫血、眼萎缩及耳聋等情况为罕见病，往往因骨折或其它情况作X线检查时才发现。男性稍多于女性。一般认为，绝大多数病人在出现前即已开始有病变。根据临床表现分为恶性(幼儿型)及良性(成人型)两种，前者常为死产或出生后死于贫血，预后差。
骨硬化病可能是先天性发育异常，主要是骨发育过程中骨吸收障碍，使钙盐大量沉积而致骨硬化。
美国圣路易斯华盛顿大学的Whyte等在NEngIJMed（2003349∶457）上报告了１例因过量使用帕米膦酸二纳（redia诱发的儿童骨硬化病，这也是迄今为止报告的第１例由非遗传性因素所引起的骨硬化病。
该患者为12岁白人男孩，自５岁起出现不明原因的骨痛和血碱性磷酸酶升高，８岁起开始接受大剂量帕米膦酸二纳治疗近2年。Ｗhy等在对该患儿进行检查后，确诊为骨硬化病，又称大理石骨症。骨硬化病常有家族遗传病史，为常染色体显性或隐性遗传。但该患儿不具有家族病史及遗传学检查的阳性证据。
美国国家儿童健康和人类发展研究所（NICHD）的Mar说，帕米膦酸二纳并未获得在儿童中使用的许可，但近几年来，帕米膦酸二纳却频繁用于治疗成骨不全和青少年骨质疏松症等儿童骨病。帕米膦酸二纳在骨骼中代谢的半衰期长，其在儿童中应用的安全性和疗效尚未经临床试验证实。有几项帕米膦酸二纳的对照临床试验正在进行中。
骨硬化病
细胞图
骨硬化病2.重型 又称恶性型常见于婴幼儿病人发病早，进展快，多有血源关系，且神经系统与血液系统常受累。表现为贫血出血、肝脾增大，这是因为全身性骨髓腔缩小或闭塞引起造血障碍所致。神经系统表现为脑水肿、视力下降或失明、眼球震颤、巨头症、斜视、面神经麻痹、耳聋、脑积水颅内出血、精神迟钝、癫痫及三叉神经受损视神经萎缩等。关于视力障碍及视神经萎缩，常解释为视神经管狭窄导致视神经受压所致。也有人认为是原发性视神经脱髓鞘，继发于视网膜静脉受压发生视盘水肿及视神经萎缩或原发性颅内压增高与脑积水等原因。
可以无症状。有些病人身材矫小，发育延迟，容易发生骨折，且愈合缓慢。但不发生畸形连接，这与成骨不全症不同。颅骨硬化，致脑积水及颅神经受压，导致眼萎缩、面瘫、失听等。副鼻窦腔隙变少，闭塞、引流不畅而致副鼻窦炎。贫血约占30%，重者可以致命，常伴有代尝性脾、肝及淋巴结肿大。易发生龋齿，导致下颌骨骨髓炎。有些病人可见鸡胸及串珠肋。X线表现特征为骨骼浓厚緻密，失去其原有结构，无法区分皮质及髓腔，两端膨大呈杵状。有的患婴在子宫内已有如此表现。全身大多数骨均可累及，但下颌骨少见。由于骨硬化过程可以变缓或暂停，因此，在骨骼上可见到有深浅不同的横纹。骨骺亦緻密，有时可见呈同心圆状。椎体的上、下两端緻密，但中间有一条骨质正常的带，常被形容为“夹心面包椎体”。颅骨亦硬化，气窦消失，垂体窝变浅，鞍背突增生，颅窝变狭，颅孔缩小。
本病突出的x线改变为广泛性骨硬化，骨呈无结构的密度增高，骨小梁影像消失，可累及全身或大部骨骼。其易发部位为脊柱、骨盆、肋骨、颅骨、胫腓骨及手足的短管状骨。患者骨密度显著增加，皮质增厚，髓腔变窄甚至闭塞。病变呈对称性分布，小儿期即可显示病变，重者未出生前子宫内即可发现。
骨硬化病(2)骨盆：除显示一致性骨密度增高外，典型的改变是可见到浓淡相间的同心环状波纹。有时尚可见与髂骨嵴垂直走行的密度增高条纹。
(3)颅骨：病变主要在颅底，尤其是蝶骨体及大、小翼改变明显。蝶鞍大小正常，但鞍底、鞍背及前后床突皆增厚、变硬。枕骨及颞骨亦有明显硬化。视神经孔变窄且边缘模糊，乳突气泡及副鼻窦腔均小或不发育。
(4)长骨：病变起始于干骺端，渐向骨干发展。常可见到深浅交替的波浪状横纹。同样病变也可见于掌、跖、指、趾诸骨，在靠近骨骺一端较为明显。
(5)肋骨：通常出现硬化之骨岛，常在后端，有时呈现骨中骨的改变，重者呈一致性骨硬化。恶性型和良性型在x线上的改变，只是程度上的差别，前者吸收障碍更为严重，而自发性缓解的次数少，时间短，骨硬化的程度较重。
由于骨质硬而脆，常有身体其他部位发生骨折，严重者可呈多发性骨折或形成骨髓炎颅底增生可使颅底诸孔变小，而压迫血管神经出现相应症状如影响静脉回流，则可引起颅内高压和脑积水而出现头痛等。鼻旁窦腔变小或闭塞，常导致鼻窦炎。此外尚有出牙延迟或不全，牙根感染等。同时，由于骨髓腔变小或消失影响造血功能，而致贫血、肝脾淋巴结均肿大。
骨硬化病石骨症是一种少见的遗传性疾病，临床并不多见，容易出现漏诊，诊断主要依靠X线的表现，还可以通过其家族史发现其他病例。有时需要通过生化和免疫学检查结合CT、X线片才能确定其分型。同时要和某些化学元素中毒如：磷、铅、氟中毒及成骨性骨转移相鉴别。恶性型临床表现复杂，诊断较困难，注意要和地中海贫血、白血病、牙克综合征及骨髓纤维化相鉴别。如遇到自婴幼儿期出现贫血伴生长发育迟缓、营养差，肝、脾、淋巴结肿大，特别是脾肿大且长期抗贫血治疗效果不佳者，要考虑本病的可能性。行骨穿时感骨质坚硬，进针、拔针困难，干抽不易成功时，更应提高警惕，及时拍摄全身骨骼X线片，因为在本病诊断中，X线检查具有确诊意义。
重症石骨症容易诊断，轻型者有时诊断困难确诊有赖于放射学检查及家族史。对于有视神经萎缩者清晰的视神经管断层摄片或采用冠状加矢状CT扫描，则能清楚地显示病变的部位及程度石骨症的诊断依据为：
1.常在幼年发病，发育迟缓，因颅骨硬化而出现脑积水和慢性压迫性症状，如面神经麻痹、听力下降、视神经萎缩等，颅骨硬而脆，易发生骨折骨折常呈横形骨折后难以愈合，术中用刀切颅骨犹如削粉笔状。
2.病人可因造血障碍出现贫血、肝脾及淋巴结增大，血清酸性磷酸酶升高。
3.身体其他部位的骨质鶒的干骺端也存在相同的病变。
4.X线颅骨平片 显示颅骨异常致密及增厚，内外板及板障合为一体，难以分辨。颅骨高度钙化密度显著增高，颅窝变浅，垂体窝变小，额窦缩小，鞍背增生等。
凡婴幼儿具有重症贫血、肝脾肿大(尤以脾大明显)，骨髓穿刺不能成功者，应考虑本病。骨骼x线检查具有确定诊断意义，但不能只根据骨密度增高这一点就简单地诊断为骨硬化症。应与其他以骨硬化为突出表现的骨病相鉴别。
(1)铅、磷、铋或氟中毒
根据病史及其他中毒症状及化验可鉴别。此类病患多有职业史且病变范围比较局限，虽可发生对称的部位，但所显示的线状阴影并非为同心性。磷中毒的骨骼表现与骨硬化症更为相似，在长骨有时亦出现层状纹理，但其牙齿症状、下颌骨坏死及骨髓炎等明显，有助于与本病鉴别。
(2)硬化型畸形性骨炎(paget病)
多见于老年人，为多发性骨硬化改变，常累及颅骨及长骨干。典型者头部增大，颜面较小，脊柱后弯，下肢变粗常形成向前、向外弯曲畸形。畸形性骨炎在发生骨硬化之前，常有骨质疏松，皮质粗糙。畸形性骨炎时碱性磷酸酶增高，有助于鉴别。
(3)点状骨硬化症(ost，eopoikilosis)
病变发生在海绵质骨内，与骨皮质及关节软骨无关。易发于骨盆、手足短管状骨、长骨骺及骨端。呈局限性圆形致密斑。
(4)骨髓纤维化(osteomyelofibrosis)
在贫血或白血病时有并发此症，在x线检查上较难与骨硬化，症区别。因钙盐过多沉着于松质骨，闭塞了骨髓腔而显示普遍性骨密度增加。但依靠血液及骨髓穿刺检查可鉴别之。
(5)致密性成骨不全(pycn()dysostosis)
本病多有严重进行性贫血(6)进行性骨干发育异常症(progressivediaphysealdysplasia)
肢体疼痛、肌肉萎缩，常合并神经系统或内分泌系统的轻度功能障碍，也可因贫血而死亡。x线下可见长骨中段进行性内膜及外膜下骨质增生，髓腔狭窄。此病不侵犯骨骺及干骺端。
(7)硬化性骨病(osteosclerosis)
与骨硬化病不同之处是本病病人身材高大，额及下颌大，第2，3并指畸形，末节指骨退化，指甲退化、耳聋、头痛、面肌瘫痪。可死于颅内压增高或脑疝。X线主要表现为颅骨、下颌骨及长骨的骨硬化。
鉴别诊断：
本病主要须与氟骨症相鉴别，因为氟骨症累及头颅时也可表现为颅板增厚，密度增高特别是颅底可出现明显硬化。但是氟骨症为慢性氟中毒所致，病人有氟化物长期接触史或长期饮水含氟量超过允许量及用氟化物治疗骨髓瘤、骨质疏松症的病史。氟骨症不如石骨症那样均匀致密同时氟骨症病变以躯干为主而向四肢递次减弱骨纹增粗呈网眼样改变，晚期可见韧带钙化和骨间膜钙化而不具备石骨症的上述特征。氟骨症尿化验氟化物高达8mg/L以上。轻型石骨症需与骨髓纤维化相区别，因血清酸性磷酸酶升高，偶尔要与硬化型前列腺癌骨转移相鉴别。
骨硬化病本病多有严重进行性贫血，发育障碍，营养不良，常有表情呆滞、智力低下；头颅可呈方颅、角型，前囟饱满，易出现骨折或畸形愈合，可有鸡胸、脊柱侧弯、胸廓畸形；可因颅底骨增厚而压迫脑神经，表现出面瘫、视神经麻痹、失明等。患儿常有肝脾、淋巴结增大等明显髓外造血征象，外周血三系明显下降，有时可见幼稚红细胞、幼稚粒细胞，红细胞形态异常。骨质坚硬，骨髓穿刺不易成功，骨髓像类似于再生障碍性贫血的表现。
X线表现：基本X线表现广泛均匀，骨密度增高硬化，骨小梁变粗、模糊，皮质增厚，髓腔狭窄，甚至消失。本院曾有3例石骨症病人，因发生骨折，欲行带锁髓内针固定，因髓腔消失，骨质硬化，改用钢板或动力髁钢板固定，骨密度增高有明显的均匀对称性，以四肢、肋骨和骨盆较明显。骨中骨主要见于掌指、跖趾关节及肋骨等，骨中骨表现为边界比较明显的致密骨岛。夹心椎又名夹心蛋糕征，其形成是由于椎体上下软骨板富含血管，在钙吸收不足的情况，该部类骨质沉积过多。类骨质对破骨细胞具有明显的抑制作用，而椎体中部缺乏这种类骨质，故而被破骨细胞侵蚀，形成椎上下高密度而中间低密度，形如三明治样。髂骨翼年轮样改变。射线可透过带是较正常骨区域，而致密带存在大量不起作用的破骨细胞。颅骨穹窿颅底均增厚硬化，以颅底骨质增生最明显。
本病X线表现具有特征性，其特征为骨骼浓厚緻密，失去其原有结构，无法区分皮质及髓腔，两端膨大呈杵状。有的患婴在子宫内已有如此表现。全身大多数骨均可累及，但下颌骨少见。由于骨硬化过程可以变缓或暂停，因此，在骨骼上可见到有深浅不同的横纹。骨骺亦緻密，有时可见呈同心圆状。椎体的上、下两端緻密，但中间有一条骨质正常的带，常被形容为“夹心面包椎体”。颅骨亦硬化，气窦消失，垂体窝变浅，鞍背突增生，颅窝变狭，颅孔缩小。
石骨症为全身性骨骼受累的疾病，颅骨的X线表现为硬化，尤以颅底为显著，特别是蝶骨体及大、小翼均明显改变。蝶鞍大小正常或缩小，床突、鞍底皆硬化。颞骨及枕骨也可硬化，使板障封闭，失去三层的分野。顶骨额骨及颜面骨可不受侵犯或仅有轻微变化。视神经孔变窄且边缘模糊乳突小房及鼻旁窦变小或发育不全石骨症在长管状骨及脊椎有特征性的X线改变。脊椎椎体表现为上下缘特别致密，其间密度低者为正常骨质，组成三层带状影。长管状骨表现为“骨内骨”，骨质致密髓腔变窄或消失于干骺部显示多条互为平行或呈波状致密线纹，干骺部可呈杵状变形，尤其胫骨上端内侧可表现为边缘不整呈粗锯齿改变，髂骨翼典型改变为平行髂嵴，的多层的同心弧状硬化带此外，肋骨和锁骨均可呈均匀硬化。有时还可见到骨折，于掌、蹠、指及趾骨常有界限分明的骨岛出现。
骨硬化病对良性型，一般给予对症治疗，如控制感染、输血、加强护理、防止外伤性骨折，给予低钙并磷酸纤维素食物，可延缓骨硬化过程。对恶性型有报道用激素、骨髓移植治疗取得一些疗效。有效的治疗途径只有造血干细胞移植，但治疗费用高得惊人。
本病尚无满意的治疗方法，一般仅给予对症治疗，如控制感染，必要时输血，增加营养，加强护理，防止外伤性骨折等。输血对改善贫血、控制出血症状及并发感染有帮助有人应用激素治疗收到一定疗效，贫血改善，血小板增加，骨髓活检显示造血组织增多。如脾脏肿大及脾功能亢进，脾脏切除对贫血有改善。Walker。1973年报告骨硬化症小鼠通过与同胎正常鼠联体生活，6周后而得到恢复，并认为与正常小鼠联体的病鼠所以获得冶愈是接受了来自正常鼠的造血干细胞。Sorell于1981年选择HLA抗原相同的供体骨髓细胞，输给骨硬化症病人，3～4周见到疗效。骨髓造血功能有所恢复，骨再吸收速度加快。很多学者的研究结果均提示骨髓移植可能供给了骨髓多能干细胞。认为破骨细胞是由骨髓中多能干细胞演变而来。以上研究为本病的治疗开创了有治愈希望的新途径，值得进一步研究。
无特殊治疗。有人用51Cr标记红细胞，如发现红细胞寿命减短及脾脏红细胞破坏增加，应作脾切除术。对摄入低钙及磷酸纤维素7.5～10g/d的疗法，颇有争论。强的松有时用以控制贫血，但对骨生长有不良影响保护牙齿，以免发生难治的下颌骨骨髓炎。如併发骨折，治疗原则与正常人相同。偶有需要作神经减压及脑室引流术。
由于骨髓腔被大量钙化的基质充塞，而使造血组织明显减少，发生髓外造血器官如肝、脾、淋巴结增大，出现髓性无功能性贫血。长期贫血导致患儿生长发育迟缓、营养差。因骨内钙质不能正常运送到骨骼生长部位，故易在婴幼儿期发生佝偻病，并容易引起自发性骨折。因颅骨骨质硬化增生、颅底各孔变窄小，致使脑脊液回流受阻而发生脑积水、硬膜下积液或脑室扩张之CT征象。
在恶性型，大多为死产或在出生后短期内死亡，死因为感染及贫血；在良性型，预后良好，但要看贫血的程度及其代偿情况而异。一岁以内死亡率高达百分之七八十，患者将会出现面瘫、贫血、发育迟缓致使盲、聋，无法抬头、站立、走路或讲话，如果未获得适当治疗，基本上无法活过童年。
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[1] 世纪药店网 http://www.21yod.com/jibing!view.html2?id=1497
[2] 健康网 http://www.39.net/drug/zyyx/11738.html
[3] 火罐网 http://www.huoguan.com/disease/d2_d13/41491/index.html
