)酮康唑
酮康唑
酮康唑
英文名Ketoconazole
中文别名霉康灵、尼唑拉、尼唑啦、酮哌恶咪唑
英文别名Fungarest、Ketoderm
别名霉康灵、尼唑拉、尼唑啦、酮哌恶咪唑、Fungarest、Ketoderm
类别西医药物
酮康唑有抑制真菌作用，高浓度时也可具杀菌作用。本品可抑制麦角甾醇或其他甾醇类的生物合成，损伤真菌细胞膜和改变其通透性，以致重要的细胞内物质外漏；本品也可抑制真菌的甘油三酯和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构的变性和细胞坏死。对白色念珠菌则可抑制其自芽胞转变为具侵袭性的菌丝形式的过程。
血清
念珠菌①肺型和播散型芽生菌病；②念珠菌病、播散型和慢性广泛皮肤粘膜念珠菌病，口咽念珠菌病、念珠菌属所致菌尿症亦可用本品治疗，唯尿中药物浓度偏低；③分支孢子菌属和产色芽生菌等所致的着色真菌病；④球孢子菌病；⑤由组织荚膜胞浆菌引起的肺型和播散型组织胞浆菌病；⑥由毛(发)癣菌属和念珠菌属中对灰黄霉素耐药株所致的甲真菌病；
⑦淋巴皮肤孢子丝菌病；⑧顽固性有严重皮损的体、股和足癣，灰黄霉素治疗无效者，也可用于对灰黄霉素呈现过敏或难以耐受的患者。由于本品对血脑屏障穿透性差，故不宜用于治疗真菌性脑膜炎；酮康唑对曲菌、毛霉菌或足分枝菌无抗菌活性。适用于由红色毛发癣菌、须发癣菌和絮状表皮癣菌引起的体癣、股癣，由糠秕马拉色霉菌引起的花斑癣，由念珠菌属引起的皮肤念珠菌病，脂溢性皮炎，甲沟炎，须癣、头癣、足癣。
酮康唑可用于皮肤粘膜念珠菌感染，也可用于皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌等敏感真菌所致感染，治疗上述感染(除念珠菌感染外)的有效率为65％～80％。治疗癣病，如花斑癣、发癣等亦具良好疗效。由于本品脑脊液浓度低，不单独用于真菌性脑膜炎的治疗。
酮康唑口服成人常用量：每日0.2—0.4g，顿服或分2次服。小儿常用量：2岁以上小儿每日按体重3.3—6.6mg/kg，顿服或分2次服。
(1)酮康唑可与食物同服以减少恶心呕吐反应和促进吸收。胃酸缺乏患者服用本品时，为提高其血药浓度，可将酮康唑1片溶于盐酸溶液(0.2mol/L)4ml中，然后再以少量水稀释后吸服，避免与牙齿接触，随后即饮半杯(约120ml)水，漱洗口腔后吞下。
(2)治疗念珠菌病疗程至少2周(阴道念珠菌病可为3一5日)；由酵母菌和皮肤真菌所致的花斑癣、皮肤真菌病以及发癣、头皮癣疗程为1—8周；副球袍子菌病需治疗3个月至1年；其他系统性(全身性)真菌感染为6个月或更长。慢性皮肤粘膜念珠菌病和肺组织胞浆菌病通常需长期服药预防复发。
(3)本品用以治疗肾功能损害患者时，一般不需减量，因为仅有小量药物以原形自肾排出。由于本品可致肝毒性发生，故已有肝损害患者应避免使用本品，如确有指征应用时，则需谨慎并减量服用。
(4)本品可引起光过敏反应，故服药期间宜避免过长时间暴露于明亮光照下，可配戴有色眼镜
(1)本品动物实验未发现有致癌和诱变。
(2)本品可通过胎盘，给大鼠每日口服10mg/kg，发现鼠仔有缺指畸变。
(3)外用未见排泌入乳汁。
荨麻疹(5)避免接触眼睛。
(6)股癣患者，勿穿紧贴内裤或化纤内裤，宜穿棉织宽松内裤，在外用乳膏剂间，散布撤布剂。
(7)足癣患者，浴后将皮肤揩干，特别趾间，勿穿羊毛或化纤袜，宜穿棉纱袜，每天更换，足汗多者更换多次，穿通气鞋，散布撤布剂或抗真菌粉剂于趾间、足、袜和鞋中，每日1次或2次。
(8)为减少感染复发，对念珠菌病、体癣、股癣和花斑癣，治疗需至少2—4周，脂溢性皮炎至少需4周或至临床治愈。本品很少进入脑脊液，故不适用于霉菌性脑膜炎。成人剂量为每日200～400mg，顿服或分2次；小儿体重低于20kg、20～40kg和高于40kg者每日剂量各为50mg、100mg和200mg，顿服或分2次。疗程视病种而定，皮肤粘膜念珠菌感染一般为2周(阴道念珠菌病可为5～7日)；皮炎芽生菌、组织胞浆菌等感染需3～6月甚或更长，皮肤毛发癣1～8周。
酮康唑1、肝毒性；本品可引起血清转氨酶(AST、ALT)升高，属可逆性。偶有发生严重肝毒性者，主要为肝细胞型，其发生率约为0.01％，临床表现为黄疸、尿色深、粪色白、异常乏力等，通常停药后可逆，但也有死亡病例报告；儿童中亦有肝炎病例发生。
2、胃肠道反应：如恶心、区吐及纳差等较为常见。
3、男性乳房发育：此与本品抑制睾丸素和肾上腺皮质激素的合成有关。
4、其他：尚可发生皮疹、头晕、嗜睡、畏光等反应。较常见的有瘙痒、刺痛或其他刺激症状。可引起胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、腹泻、转氨酶升高、低血糖。长期使用可引起肝损害、中毒性肝炎、可有头痛、头昏、昏睡和抽搐。
皮疹6、恶心、呕吐、纳差等消化道反应。
7、可抑制睾丸素和肾上腺皮质激素的体内合成，故男性患者偶可出现乳房发育症状。
8、皮疹、头晕等。
9、动物实验有致畸作用，人类中尚未发现。
胃(2)本品可分泌至乳汁中。在人类中应用本品尚未证实有问题存在，但由于本品可使新生儿发生核黄疸的可能性增加，哺乳期妇女应用须权衡利弊。
(3)下列情况应慎用：①胃酸缺乏(可能引起本品的吸收明显减少)；②酒精中毒或肝功能损害(本品在肝内代谢，可致肝毒性)。
妊娠禁用.
1．活动性肝病患者不宜应用本品，般患者应用本品时需定期随访肝功能检查。
2．由于本品可对动物致畸，虽人类中无证据，如孕妇确有应用指征时需权衡利弊作出决定。
3．本品可分泌至乳汁，使新生儿核黄疸发生的可能性增加，哺乳期妇女慎用。
注意事项
过量处理
酮康唑胶囊(1)酒精和肝毒性药物如与酮康唑合用时，可使肝毒性发生机会增多。接受长程治疗或原有肝病的患者应用此两类药物时尤应给予严密监护，并应避免酒精类饮料。
(2)抗凝药香豆素或茚满二酮衍生物与酮康唑同时应用可增强其作用，对患者应严密观察，在应用酮康唑时应调整此类药物的剂量。
(3)酮康唑可使环孢菌素(ciclosporin)的血药浓度增高，并可能使肾毒性发生的危险性增加，因此仅在非常严密观察以及对血药浓度进行监测的情况下，才考虑此两类药物的联合应用。
(4)组胺H2受体拮抗药可使胃肠道的pH值升高，使同时应用的酮康唑的吸收明显减少，因此患者应在服酮康唑后至少2小时方可服用此类药物。
(5)异烟肼或利福平，此两药分别与酮康唑同用时可使酮康唑或利福平的血药浓度明显降低；当两药同时与酮康哩联合应用时，则酮康唑或利福平的血药浓度不能测到，因此无论是异烟肼或利福平单独与酮康唑联合应用，或三者同用，均应谨慎。
乙醇(7)如同时应用西咪替丁或呋喃硫胺，至少应口服酮康唑后2小时再服用上述药物。
(8)可增强抗凝剂香豆素或茚满二酮衍生物等的作用，应调整上述药物的剂量并严密观察。
(9)肝毒性药物、乙醇等可增强本品肝毒性，不应同用。
(10)本品不宜与环孢素同用。据报道，咪唑类抗真菌药与两性霉素B有拮抗作用，合用时疗效减弱。。
(11)西咪替丁、呋喃硫胺、抗酸剂、抗胆碱药或H2-阻滞药均可减少本品的吸收，利福平可使本品血药浓度降低，与上述药物同用时至少需间隔2h以上。
前列腺①片剂：200mg。②混悬剂：20mg/ml。③霜剂：2%（W/W）。
酮康唑英文名KetoconazoleSuspension
类别西医药物
药理作用
1．药理本品属吡咯类抗真菌药。对皮真菌、酵母菌（念珠菌属、糠秕孢子菌属、球拟酵母菌属、隐球菌属）、双相真菌和真菌纲有抑菌和杀菌作用；除虫霉目外，本品对曲霉菌、申可孢子丝菌、某些暗色孢科、毛霉菌属的作用较弱。本品的作用机制主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。本品为粉红色混悬液。
动力学
本品在胃酸内溶解易吸收，胃酸酸度降低时，可使吸收减少。吸收后在体内广泛分布，可至炎症的关节液、唾液、胆汁、尿液、乳汁、腱、皮肤软组织、粪等。对血-脑脊液屏障穿透性差，大多数情况下，脑脊液中药物浓度低于1mg/L。本品可穿过血-胎盘屏障。血清蛋白结合率为90%以上。单次口服本品200mg和400mg后，血药浓度峰浓度（Cmax）分别为3.6mg/L±1.65mg/L和6.5mg/L±1.44mg/L。达峰时间（tmax）为1～4小时。本品进餐后服用的生物利用度约为75%。血消除半衰期（t1/2(）为6.5～9小时。部分药物在肝内代谢为数种无活性的代谢产物。主要由胆汁排泄，由肾排出仅占给药量的13%，其中有2%～4%以原形自尿中排出。
消化道1．全身真菌感染，如全身念珠菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病。
2．由皮真菌和（或）酵母菌引起的皮肤、毛发和指（趾）的感染（皮真菌病、甲癣、念珠菌性甲周炎、花斑癣、头皮糠疹癣性毛囊炎及慢性皮肤粘膜念珠菌病等），当局部治疗无效或由于感染部位、面积及深度等因素无法用药时，可用本品治疗。
3．胃肠道酵母菌感染。
4．应用局部治疗无效的慢性、复发性阴道念珠菌病。
5．用于预防治疗因免疫机能降低（遗传性及由疾病或药物引起）而易发真菌感染的患者。
用法用量
口服。应在医师指导下使用，并应进餐时服用。
成人：1．深部真菌感染：一次0.2g，一日1～2次。2．皮肤感染：一次0.2g，一日1次，必要时，可增至一日1次，一次0.4g，或一日2次，一次0.2g。3．阴道念珠菌病：一次0.4g，一日1次。
小儿：1．深部真菌感染：按体重一日4～8mg/kg。2．皮肤感染：体重小于15kg的小儿一次20mg，一日3次。体重15～30kg的小儿一次0.1g，一日1次。体重30kg以上的小儿同成人。免疫缺陷患者的预防性治疗：1．成人：一日0.4g2．小儿：按体重一日4～8mg/kg
氨基酸1.肝毒性：本品可引起血清氨基转移酶（AST、ALT）升高，属可逆性。偶有发生严重肝毒性者，主要为肝细胞型，发生率约为0.01%，临床表现为黄疸、尿色深、粪色白、异常乏力等，通常停药后可恢复，但也有死亡病例；儿童中亦有肝炎病例发生。
2.胃肠道反应：如恶心、呕吐及纳差等较为常见。
3.按一日1次，一次0.2g的剂量服用时，可能出现血浆睾酮浓度的暂时减少，一般在服药后24小时内恢复正常。按此剂量进行长期治疗时，睾酮量与对照组差别不大。
4.治疗剂量超过一日0.2g或0.4g，在极少数情况下可能出现可逆性男性乳房发育及精液缺乏。
5.其他：尚可发生药疹、瘙痒、头晕、头痛、腹痛、嗜睡、畏光、感觉异常、白细胞和血小板减少症、贫血、脱发、过敏反应及一过性血清氨基转移酶轻度升高。
睾酮急慢性肝病患者、有肝病史者、对本品过敏者禁用。
注意事项
1．下列情况应慎用：胃酸缺乏（可能引起本品的吸收明显减少）；酒精中毒（本品可致肝毒性）。
2．在治疗前及治疗期间应定期检查肝功能。血清氨基转移酶的升高可能不伴肝炎症状，然而，如果血清氨基转移酶值持续升高（即使是轻度升高）或加剧，或同时伴有肝毒性症状时均应立即中止本品的治疗。
3．由于本品对血-脑脊液屏障穿透性差，故不宜用于治疗真菌性脑膜炎。
4．由于本品对曲霉、毛霉或足分支菌的抗菌作用差，故不推荐用于上述真菌感染。
5．对实验室检查指标的干扰：由于本品可导致血清氨基转移酶升高，因此也可引起血胆红素升高。
6．50岁以上的妇女对本品的耐受性差。
7．曾服用灰黄霉素及同时服用对肝脏有损害药物的患者，应注意肝损害反应，如常见的倦怠伴有发热和黄疸等症状。用灰黄霉素治疗的患者，开始用本品前最好停止服用灰黄霉素一个月。
灰黄霉素9．服药期间禁止服用酒精类饮料。如发生头晕、嗜睡时需引起注意。
10．本品可与食物同时服用，以促进本品的吸收病减少恶心、呕吐反应。
11．本品可引起光敏反映，故服用期间宜避免过长暴露于明亮光照下，可配戴有色眼镜。
12．治疗念珠菌病疗程至少2周，治疗需持续至病原检查感染消失。慢性皮肤粘膜念珠菌病通常需长期维持治疗。其他系统真菌感染的疗程需6个月或更长。
酮康唑14．由于本品对某些肝氧化酶有一定抑制作用，故可延缓依赖此酶系代谢的药物的消除，使血药浓度升高，加重不良反应。
15．偶有病例报道本品对饮酒者有戒酒样作用，表现为潮红、皮疹、外周水肿、恶心和头痛等，一般可在数小时内消失。
16．同时应用西咪替丁或呋喃硫胺，至少应口服本品2小时后再服用上述药物。本品在小儿中的应用缺乏系统的研究资料，2岁以下小儿的应用缺乏资料，因此2岁以下小儿禁用本品；2岁以上小儿慎用，如确有指征应用时，必须权衡利弊。1．本品可透过胎盘，动物实验证实本品可致畸，如发生大鼠的并指（剂量为80mg/kg）、少指（趾）及难产等。美国FDA资料表明，该药在孕妇中应用属C类，即动物实验研究有毒性，对人类研究缺乏充足的资料，因此虽然在人类中尚未证实有问题存在，孕妇仍应禁用本品。2．本品可分泌至乳汁中。在人类中应用本品尚未证实有问题存在，但由于本品可使新生儿发生核黄疸的可能性增加，故哺乳期妇女应用须权衡利弊或服用本品时暂停哺乳。
西索米星如过量服用，应采取碳酸钠洗胃和支持疗法等措施。
相互作用
1、本品禁止与阿司咪唑、特非那丁、西沙必利合用。合用时由于抑制细胞色素P-450代谢，致使阿司咪唑、特非那丁或西沙必利血药浓度升高，可导致心律紊乱甚至死亡。
2、本品与酒精和肝毒性药物合用时，可使发生肝毒性的机会增多。接受长程治疗或原有肝病的患者应用此两类药物时尤应给予严密监护，并应避免酒精类饮料。
3、抗凝药、华法林香豆素或茚满二酮衍生物与本品合用时作用可增强，导致凝血酶原时间延长，故对患者应严密观察，监测凝血酶原时间，并且应调整剂量。
PH试纸5、本品与制酸药、抗胆碱能药、镇静药、组胺H2受体拮抗药、奥美拉唑、硫糖铝等合用，可使本品的吸收明显减少，因此应避免合用。如需合用，则至少间隔2小时以上分别服用。
6、本品与利福平、异烟肼合用时，血药浓度降低，可导致治疗失败或疾病复发。
7、苯妥因与本品合用时，可使苯妥因的代谢缓慢，致使其血药浓度明显升高，同时尚可使本品的血药浓度降低，因此两类药物合用时应严密观察其反应。
8、去羟肌苷（didanosine,DDI）中所含缓冲剂可使消化道pH升高，而本品以酸性环境中吸收为佳，故合用时可影响本品的吸收。必须合用时需间隔2小时以上。
9、本品与两性霉素B有拮抗作用，合用时疗效减弱。
制剂
100ml:2g
储藏密闭，在阴凉干燥处保存。
睾酮酮康唑（ketoconazole，KCZ）是咪唑类抗真菌药的一种，适用于念珠菌病、芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、暗色真菌病和副球孢子菌病。因其服用方便，疗效可靠，被认为是抗真菌的首选药物，临床上常用于治疗表皮和深部真菌病。但在发挥其良好的治疗作用的同时，其不良反应也日见增加，需引起医患人员的注意。现综合报道如下：
肝细胞1.1对肝功能的影响
酮康唑可致肝毒性，多表现为一过性肝酶升高，偶可出现严重肝毒性，包括急性重症肝炎、肝衰竭和死亡。酮康唑所致此类不良反应多发生于有肝病史或有药物过敏史的病人，治疗剂量所致重症肝炎较为罕见。李强[1]报道既往无肝病史或有药物过敏史的1例男性患者因会阴部真菌感染，给予酮康唑1次/d，每次200mg，连服1个月后出现乏力、腹胀、食欲下降、皮肤巩膜黄染，查体甲、乙、丙干标志物均为阴性，腹部彩超见肝损害、肝肿大，诊断为急性药物性肝炎，给予保肝、支持及对症治疗，病情未见好转，5d后死于肝衰竭。有研究者报道1例32岁男性患者，因灰指甲服用酮康唑后致急性肝功能衰竭，住院予以激素治疗并补充血浆及白蛋白，保肝退黄，补液增容，抗炎及对症支持疗法，进1个月后患者症状方有所改善。张沈英报道一67岁女性患者口服酮康唑致肝损害低蛋白血症。付红刚等报道一例甲癣患者服用酮康唑引发肝急性毒性反应，导致患者肝功能衰竭死亡事件。
肾上腺1.2对皮肤的影响
酮康唑可致皮疹、瘙痒、色素沉着等皮肤症状，甚至有脂溢性皮炎患者服用酮康唑后致剥脱性皮炎并死亡。认为酮康唑致皮肤色素沉着是因为酮康唑能阻滞肾上腺皮质激素的合成，使肾上腺皮质激素分泌减少，通过负反馈，使丘脑-垂体分泌过多的前黑皮肽，后者刺激黑色素细胞分泌过多的黑色素。
1.3致超敏反应
荨麻疹1.4对激素的影响
性激素1.5对中枢神经系统的影响
罗长荣报道，一例6个月大患儿因霉菌感染酮康唑100mg口服给药后出现喷射性呕吐，腰穿见脑脊液压力升高，呈无色透明，细胞数4×106·L-1，蛋白0.05g·L-1,氯化物105mmol·L-1,糖3.8mmol·L-1,停用酮康唑，并予20%甘露醇25ml，每6小时1次，共3次，神经系统症状消失。
FischRZ等[14]研究中发现精神健康男子在服用酮康唑后会出现短期自我排斥心理，甚至有自杀念头，指出其亦为药物所致不良反应。国内也有因口服酮康唑致患者产生精神障碍的报道。
白细胞除上述方面，酮康唑还可能引发失眠、出血性胃炎、头痛头昏、白细胞减少等多种不良反应[16]，临床上还有过酮康唑与特非那定合用致尖端扭转性室心动过速的报道。
2小结
酮康唑虽可有效治疗真菌感染，但其所致不良反应涉及人体诸多系统，因其主要在肝脏中代谢，又以肝损害最多；近年来对于临床试用酮康唑导致的不良反应报道也集中在肝病方面。且发生了无肝病史或用药过敏史的患者因长期服用该药导致肝炎直至死亡的病例。由于酮康唑与其他药物联合使用的作用机理尚不清楚，即使临床使用效果明显仍需深入研究。酮康唑对神经系统及中枢神经系统的影响是近些年发现的新的严重不良反应，需引起研究者的重视，其作用机制也尚需进一步研究。总之，临床上必须慎重使用酮康唑，尤其在长期使用时应及时检查肝功能，避免其不良反应的发生，更好地发挥其临床疗效。
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1、李强.酮康唑导致急性重症肝炎1例[J].大连医科大学学报，2005，（3）：199
2、黄瑞珍，钟巍.酮康唑致急性肝功能衰竭1例[J].中国临床药学杂志，2003，12（2）：105
3、张沈英.口服酮康唑致肝损害低蛋白血症1例[J].中国新药杂志，2003，12（5）：354
4、付红刚，张天.酮康唑致急性肝损害死亡[J].药物不良反应杂志，2001，3：159
