)血友病甲
血友病甲(hemophilia A，HA)是一种X染色体连锁的凝血因子Ⅷ量和分子结构异常引起的隐性遗传性出血性疾病，临床特点为“自发性”关节出血和深部位组织出血。早在公元2世纪，犹太法典已有类似血友病遗传的记载，男孩包皮环切术后出血，他的同母兄弟做包皮环切术有出血的危险。19世纪Schonlein开始使用血友病(hemophilia)这个名称。
提问 编辑摘要
染色体显示图
染色体显示图病因：
女性血友病甲患者极其罕见，虽然已有患病父亲和携带者母亲女儿患有血友病甲的报道，但所报道的女性患者中有相当部分是携带者女性，由于其正常X染色体极端随机灭活导致有血友病的临床表现；另外也可能是2N型血管性血友病。
与血友病患者有血缘关系的女性携带血友病基因的可能性分为3种：①肯定携带者，包括血友病患者的女儿、至少2个以上血友病儿子的母亲；有1个血友病儿子的母亲另外与她有母系血缘关系的女性中有另1个血友病患者；②很可能携带者，无遗传家族史的血友病患者成为散发病例，散发病例的母亲为很可能携带者；③可能携带者，与血友病患者有母系血缘关系且没有血友病儿子的女性为可能携带者。
软组织FⅧ基因和血友病甲的基因缺陷，FⅧ基因位于X染色体长臂末端(Xq28) 包含186kb，约占X染色体全长的0.1%。外显子26个，总长度约9kb。内含子25个。mRNA长约9029bp,，引起血友病甲的FⅧ基因缺陷可以是点突变、基因的部分或全部缺失、基因成分插入、产生终止密码的点突变和基因倒位，Tuddenham等总结的资料中，各种不同的点突变超过80种，插入6种，小的缺失7种，大片段缺失60种。已有近400种FⅧ基因缺陷导致血友病甲。
在点突变中，发生在限切酶位点单一碱基突变数量多，Taq1识别TCGA序列，这一位点的突变可以通过1个Taq1断裂位点的丢失直接得到测定。
突变也常发生在CpG二核苷酸序列。精氨酸的密码CGA常受这一序列突变的影响。CG二核苷酸序列发生C→T转换，则CGA突变为TGA 这是终止密码，自此以后的蛋白质不再合成常常导致重型血友病。产生终止密码的突变称为无义突变。CG二核苷酸序列发生G→A转换则CGA突变为CAA，这是谷氨酸的密码，精氨酸被谷氨酸替代导致不能正常激活的无功能FⅧ分子，其FⅧ：Ag正常而FⅧ：C小于1%。产生氨基酸被别的氨基酸取代的突变成为错义突变。
表1 血友病甲1.关节出血 是血友病甲典型的出血症状之一，约见于2/3以上的病例。常发生在创伤，行走和运动后。关节出血的好发部位以频度排列依次为膝关节、踝关节、肘关节、髋关节、肩关节和腕关节。关节出血与该关节的承重和活动强度有关，在学步前的儿童很少有关节出血。关节出血常来自该关节的滑膜血管，血液进入关节腔和骨骺等部位。
2.肌肉出血和血肿 是血友病也是其他凝血因子缺乏症的特征，其他出血性疾病少见。常在创伤或活动后发生，也可在创伤不明显情况下发生。可发生在任何部位，但用力肌肉群更易发生。
3.皮肤和黏膜出血 皮肤和黏膜部位出血并非血友病甲特点，其他出血性疾病也常有皮肤和黏膜部位的出血。血友病甲皮肤出血的特点是不表现为出血点，而呈片状淤斑，并常伴有皮下硬结，系真皮层以下部位出血形成的小血肿，常因轻微创伤引起。
4.假肿瘤 发生率约为2%，多见于重型血友病甲缺乏替代治疗的患者。常见部位是大腿、骨盆和髂腰肌 也可发生在臀部、小腿、足、前臂和手。
5.泌尿道出血 重型血友病甲患者中常见。尿色可呈棕红色或鲜红色，由出血量多少而定，出血部位一般在肾实质，多为单侧，也可双侧肾同时出血，下段尿路也可以发生出血。出血量一般不大。
6.手术后出血 没有进行替代治疗的血友病患者手术常导致严重的出血。出血异常不仅在手术中，尽管已进行充分止血，手术后数小时甚至数天后出现严重出血很常见，手术切口常不愈合或愈合不良。无论是大手术或小手术，必须在术前就开始替代治疗直至伤口愈合。
并发症：
颅内出血及周围神经系统症状是血友病甲最常见的并发症，颅内出血也是最常见的致死原因。多有外伤史，但有时外伤轻而没引起注意，出血部位可在硬膜外、硬膜下及脑内。可表现为逐渐加重的头疼，逐渐发生昏迷以及颅内压增高的症状和定位体征。许多患者在外伤后数天才出现中枢神经系统症状，因此对有头部外伤可能脑出血的患者应及早替代治疗。脑电图异常提示以前可能发生过亚临床的脑出血。
周围神经系统常因出血侵及或血肿压迫导致剧烈疼痛、麻木和功能障碍，肌肉萎缩。
表2 血友病甲(1)临床表现：①男性患者，有或无家族史。有家族史者符合性联隐性遗传规律 女性纯合子型可发生，极少见；②关节、肌肉、深部组织出血，可自发。一般有行走过久、活动用力过强、手术(包括拔牙等小手术)史。关节反复出血引起关节畸形，深部组织反复出血引起假肿瘤(血囊肿)。
(2)实验室检查：①凝血时间(试管法)重型延长，中型可正常，轻型、亚临床型正常；②活化部分凝血活酶时间(APTT)，重型明显延长，能被正常新鲜和吸附血浆纠正，轻型稍延长或正常，亚临床型正常；③血小板计数 出血时间、血块回缩正常；④凝血酶原时间(PT)正常；⑤Ⅷ促凝活性(FⅧ：C)减少或极少；⑥血管性血友病因子抗原(vWF：Ag)正常 FⅧ：C/vWF：Ag明显降低
(3)严重程度分型(表1)。
(4)排除FⅧ抗体所致获得性血友病甲(获得性FⅧ缺乏)。
2.产前和携带者检查 对可能是携带者的家系成员进行基因检查在遗传咨询时具有重要意义，但是，必须指出约有30%患者的突变是自身新发的而非遗传所得。重组DNA技术为产前诊断和携带状态的检查提供非常有利的手段 可进行限制性片段长度多态性(RFLP)分析的家系必须包括1个男性患者，并且其母在1个RFLP标志上是杂合的。
(1)产前诊断：①FⅧ：C和vWF测定：以往主要依靠妊娠18～21周时，通过胎儿镜取胎儿血检测其FⅧ：C和vWF水平，可是1978～1983年，在美国应用这种方法进行产前诊断只有92例，而每年估计有300个胎儿有血友病甲的危险性。这种产前诊断方法之所以不被广泛采用的原因是胎儿镜检查引起流产者可达6%。采血失败率可达13%(12/92)。②FⅧ的RFLP：提供一种产前诊断的可靠方法。有2种提取胚胎DNA的方法：对3月龄胚胎进行穿刺术取样；对8～11周的绒毛膜取样。要满足RFLP的条件，即必须有先证者。先证者的母亲必须是该酶切位点的杂合子。用PCR技术使RFLP分析大大简化 但是，有某些局限，有的家族无DNA标志可用，只能单靠FⅧ：C和vWF的检测。
(2)携带者检查：男性患者与正常女性所生儿子均为正常，所生女儿均为携带者；女性携带者与正常男性所生的儿子有50%概率为血友病患者，所生的女儿有50%概率成为致病基因携带者；女性携带者与男性患者所生的儿子有50%概率为血友病患者，所生的女儿要么是致病基因携带者，否则就是血友病患者；男性患者与女性患者所生的儿子和女儿都是患者，幸运的是这种概率极为罕见。
鉴别诊断：
血小板病理图2.与其他造成APTT延长的遗传性凝血因子缺乏性疾病相鉴别 如凝血因子Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ，激肽释放酶原，高分子量激肽原的缺乏等。
3.由于FⅫ、激肽释放酶原，高分子量激肽原的缺乏不会造成临床出血的表现，因此，很容易与经典的血友病相鉴别。
4.获得性因子Ⅷ缺乏(获得性血友病甲)多由于血液中有抗FⅧ抗体存在所致，其出血的临床表现与血友病甲基本相同 但是，出血程度往往较重。
血友病甲、血友病乙与因子Ⅺ缺乏和获得性血友病甲的实验室检查的特点见表2。
5.血友病甲导致的出血和血肿等症状在诊断未明确时还可能与其他一些疾病相混淆，如将深部血肿误认为化脓性病灶而施行切开引流；髂腰肌出血误为阑尾炎；将腹膜后血肿误诊为阑尾脓肿；将血友病甲关节出血误为结核、关节炎和肉瘤等。
其它辅助检查：
根据病情、临床表现、症状 体征选择心电图 B超 X线、CT、MRI、生化等检查。
表3 血友病甲由于FⅧ制剂价格昂贵，多数医生喜欢用能达到有效止血的最小量。表3列出了一些常见出血的FⅧ制剂的期望值 需要输注量以及治疗的持续时间。
国外使用的替代治疗商品制剂品名很多。中国也已有病毒灭活或去除病毒制剂的生产 表4列出了替代治疗制剂的类型和一些特点，包括其他遗传性凝血因子缺乏症的治疗制剂。
2.去氨基-8-D精氨酸加压素(DDAVP) 这是一种部分合成的加压素衍生物，有抗利尿和使内皮细胞释放vWF和FⅧ等的作用，可使正常人及轻中型血友病甲患者FⅧ：C暂时性升高。大多数病例第1次用DDAVP 0.3μg/kg可使FⅧ：C升高2～3倍，高峰在给药后30～60min内出现。重型血友病甲患者对DDAVP无反应。
3.其他药物治疗
(1)纤溶抑制药：如氨基己酸有辅助血友病止血的作用，可使已形成的少量凝血块不被纤溶作用所溶解。在黏膜出血特别是拔牙后出血较有价值，可以减少FⅧ制剂的用量，氨基己酸成人可用4～6g，3次/d 。
(2)达那唑：是一种部分合成的雄性激素，也曾试用于血友病甲和血友病乙，认为仅对极少数患者有效，特别是血友病乙基因突变发生在启动子部位的变异型Leiden，雄性激素有治疗作用。
(3)肾上腺皮质激素：可减轻出血引起的局部炎症反应，加速血液吸收，有时也可用于血友病患者。对泌尿道出血皮质激素疗效较好 有些患者单用皮质激素和卧床休息可使出血停止。
4.局部止血治疗 轻微皮肤伤口出血和鼻出血可试用吸收性明胶海绵、止血纤维或棉球、局部止血药凝血酶等压迫止血。
5.关节出血 主张尽早替代治疗，肾上腺皮质激素有利于血肿吸收。
6.手术 血友病患者在充分替代治疗的条件下理论上可进行各种正常人所作的手术治疗其他疾病。血友病的关节并发症也可进行滑膜切除术或关节置换术治疗，但应掌握适应证，并考虑关节置换术后长期进行预防性替代治疗的能力以及权衡手术后取得的疗效是否优于手术前。
7.肝移植 已有肝移植治疗血友病甲病例的报道，以前认为仅试用于肝病晚期的病例，由于肝脏提供者难以解决，这种治疗方法极少采用。
8.基因治疗 最近分子生物学研究的进展使基因插入治疗的可能性增强，这是血友病甲最为理想的治疗前景，但所作的研究仍处于初期阶段，作为一种临床常规使用的治疗手段仍需大量的工作。
表4 血友病甲血友病甲患者自广泛使用替代治疗以来其平均寿命已接近正常人。有条件替代治疗和家庭治疗的患者，出血已不再是决定预后的因素。但替代治疗引起的肝炎和艾滋病和抗FⅧ抗体与患者预后密切相关。虽然自1985年以来感染肝炎和HIV的危险已经消除 但已经感染的患者则处于危险状态，发达中国年龄大的血友病患者中主要死亡原因多系艾滋病。
预防：
1.建立遗传咨询，严格婚前检查，加强产前诊断，从而减少血友病患儿的出生。
2.血友病患者应避免剧烈或易致损伤的活动、运动及工作，以减少出血发生的危险 。
3.重型病例进行创伤性检查和创伤性治疗前应给予替代治疗。
[1] 本草血友公社 http://www.xueyoubing.com/
[2] 火罐网 http://www.huoguan.com/disease/d1_d7/42399/prevent.html
