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| 胆汁性肝硬化 |
1、继发性胆汁性肝硬化
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| 继发性胆汁性肝硬化 |
病理变化：早期肝体积常增大，表面平滑或呈细颗粒状，硬度中等，相当于不全分隔型。肝外观常被胆汁染成深绿或绿褐色。镜下，肝细胞胞浆内胆色素沉积，肝细胞因而变性坏死，表现为肝细胞体积增大，胞浆疏松呈网状、核消失，称为网状或羽毛状坏死。毛细胆管淤胆、胆栓形成。坏死区胆管破裂，胆汁外溢，形成“胆汁湖”。门管区胆管扩张及小胆管增生，纤维组织增生及小叶的改建远较门脉性及坏死后性肝硬化为轻。伴有胆管感染时则见门管区及增生的结缔组织内有多量嗜中性粒细胞浸润甚至微脓肿形成。
2、原发性胆汁性肝硬化本病又称慢性非化脓性破坏性胆管炎，在中国很少见，病因不明，可能与自身免疫反应有关。多发生于中年以上妇女。临床表现为长期梗阻性黄疸、肝大和因胆汁刺激引起的皮肤瘙痒等。还常伴有高脂血症和皮肤黄色瘤。肝内外的大胆管均无明显病变，门管区小叶间胆管上皮可发生空泡变性及坏死并有淋巴细胞浸润，继而小胆管破坏并出现淤胆现象，纤维组织增生并侵入、分隔肝小叶，最终发展成肝硬化。
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| 病因 类风湿性关节炎 |
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| 胆汁性肝硬化 |
第一期，胆小管炎期，其特征为肝小叶间胆管或中隔胆管的慢性非脓性炎症，胆小管管腔、管壁及其周围有炎性细胞浸润。主要为淋巴细胞、浆细胞。汇管区因炎性细胞浸润而扩大，并有肉芽肿变，但肝细胞及界板正常。
第二期，胆小管增生期，胆小管由于慢性炎症的进行性破坏，代之以纤维组织，多数汇管区难以发现小叶间胆管，但有不典型小胆管增生，此期仍可见肉芽肿。肝小叶周围毛细胆管极度扩张，含浓缩胆栓，毛细胆管破裂，形成胆糊，其周围肝细胞肿胀，胞浆疏松呈透亮网状，即羽毛样变性。
第三期，瘢痕形成期，汇管区胶原含量增多而炎细胞及胆管减少，偶见淋巴滤泡伴生发中心，中等大小汇管区纤维化最著，肉芽肿不常见，纤维分隔自汇管区向另一汇管区伸展，或向肝小叶延伸，由于碎屑样坏死的并存以及淤胆，铁、铜的沉积，引起肝细胞损伤，以致界板模糊不清。
第四期，肝硬化期，汇管区纤维隔互相扩展和连接，分割肝小叶形成假小叶，可见再生结节，一般为小结节性肝硬化，也可呈不完全分隔性，假小叶中央有坏死。
90%发生于女性，特别多见于40～60岁的妇女，男：女为1:8 。有报道妊娠时发病者约占10%，该病起病隐袭，发病缓慢。
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| 临床表现 蜘蛛痣 |
2、无黄疸期 少数患者血清胆固醇可高达8g/L，掌、跖、胸背皮肤有结节状黄疣，也有沿膝、肘、臀肌腱、神经鞘分布者，杵状指，长骨骨膜炎可伴有疼痛与压痛。
3、黄疸期 临床黄疸的出现标志着黄疸期的开始，黄时常伴有骨质疏松、骨软化、椎体压缩，甚至发生肋骨及长骨骨折，这些与维生素D代谢障碍有关。
4、终末期 血清胆红素直线上升，肝脾明显肿大，瘙痒，疲乏感加重。慢性肝病征象日趋加重，伴食管胃底静脉曲张破裂出血及腹水的患者增多。由于铜的沉积，少数可见角膜色素环。由于肠腔内缺乏胆盐，脂肪的乳化和吸收不良，可发生脂肪泻，此时维生素A、D、K吸收不良，可产生夜盲、皮肤角化、骨骼变化及凝血机制障碍。胆管造影示大胆管正常，小胆管扭曲。最后为肝功能衰竭，曲张静脉破裂、 肝性脑病 、腹水、水肿伴深度黄疸，往往是终末期表现。
伴随疾病及其相关表现，2/3有结缔组织病，自身免疫性甲状腺炎也常见，还可伴硬皮病，钙质沉着，雷诺氏现象，75%有干性角膜结膜炎 ，35%有无症状性菌尿、肥大性骨关节病，1/3有色素性胆结石，另外还可有膜型肾小球肾炎及肾小管性酸中毒 。
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| 胆汁性肝硬化 抗线粒体抗体 |
(1)血胆红素增高 以直接胆红素为主，尿胆红素阳性，由于胆红素从胆汁中排出减少，粪胆原及尿胆原均减少。
(2)血清碱性磷酸酶增高 碱性磷酸酶的来源是胆小管上皮，PBC可在临床症状出现之前即有碱性磷酸酶的明显增高。
(3)血脂增高 特别是磷脂和胆固醇增高最明显，甘油三酯可正常或中度增高。
(4)肝功能检查 血清胆酸浓度增加，凝血酶原时间延长，早期注入维生素K后可恢复正常，晚期肝功能衰竭时则不能矫正。血清白蛋白在疾病早、中期正常，晚期则减少；球蛋白增加，主要为α2、β及γ球蛋白增高。
(5)免疫学检查 抗线粒体抗体的阳性率可达90%～100%，可作为诊断的重要参考。此抗体在慢性活动性 肝炎 的阳性率为10%～25%，少数隐匿性肝硬化、系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎也可阳性。1/3患者有抗胆管细胞抗体，少数有抗平滑肌抗体和抗核抗体，1/2类风湿因子阳性。血清IgM可增高。
抗线粒体抗体、碱性磷酸酶、IgM三者并存对PBC有确诊意义。
2、胆道造影 可用静脉法、经皮经肝胆管造影或内镜逆行胆管造影法，以除外肝外胆道梗阻。
3、肝穿刺活检 活体病理检查，有确诊价值，但如胆汁淤积严重，或有出血倾向应慎重考虑，必要时行剖腹探查并活检。
1、肝性脑病(肝昏迷)：是最常见的死亡原因；
2、上消化道大出血：其中因门脉高压引起的胃底或食道静脉曲张破裂为多见，其他如出血性糜烂性胃炎、胃十二
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| 鉴别诊断 肝癌 |
3、感染：肝硬化患者易发生气管炎肺炎、肠道感染自发性腹膜炎及革兰氏阴性杆菌败血症等；
4、原发性肝癌：肝硬化和肝癌关系令人瞩目，推测其机理可能是乙肝病毒引起肝细胞损害，而继发的增生或不典型增生，以及乙肝病毒和肝细胞的整合和肝硬病人免疫功能改变等因素有关；
5、肝肾综合征：肝硬化合并顽固性腹水持续时间长或合并感染，原有肝病加重等因素，出现少尿、无尿、氮质血症、低血钠、低尿钠，初始肾脏往往无器质性病变，故而称为功能性肾功能衰竭，此并发症预后极差。
诊断依据：
1、中年以上妇女，皮肤明显瘙痒、肝大、黄瘤；
2、血清总胆固醇明显增高，血清胆红素轻、中度升高，碱性磷酸酶增高，胆酸浓度增加；
3、IgM升高，抗线粒体抗体阳性且滴度高。如能穿刺取得组织学证据，则更有助于确诊。
胆汁性肝硬化的鉴别诊断包括梗阻性黄疸，如总胆管结石、总胆管瘤、胰头及胆管狭窄等，主要鉴别方法为胆道造影。应与下列疾病鉴别：
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| 鉴别诊断 药物性肝炎 |
2、硬化性胆管炎 此病少见，主要累及大胆管，上述免疫标志物阴性，且多有细菌感染性发热，胆管系统造影可帮助鉴别。
3、药物引起的黄疸 如氯丙嗪、甲基睾丸酮、磺胺、砷制剂等。多由个体过敏引起，有服药史，在服药后数周之内发病，黄疸可持续数年，常伴血嗜酸细胞增高，肝活检没有典型的PBC组织学表现。
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| 熊去氧胆酸治疗胆汁性肝硬化机理 |
2、D-青霉胺 能降低肝内铜水平，抑制炎性反应，减轻纤维化，延长患者生存期，开始量为每日0.125g，每2周增加0.125g，直至维持量每日0.5g，应长期治疗。严重不良反应有皮疹、蛋白尿、血小板或粒细胞减少，应每周查尿蛋白，4周后每月查1次，观察白细胞计数变化，必要时需中止治疗。
3、免疫抑制药
（1）环胞素A，对Ts有明显作用，但因有肝肾毒性不宜久用，每日10mg/kg，治疗8周后血清碱性磷酸酶明显下降。
（2）氨甲喋呤，早期小剂量(每日15mg，分3次口服，每周1次)应用可改善组织学变化。
（3）硫唑嘌呤，可改善胆管的排泄，似对皮肤瘙痒有效，但副作用较大，且不能阻止肝细胞功能衰竭。用量为2mg/kg，需长期用药。
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| 药物治疗 熊去氧胆酸 |
(1)瘙痒可用抗组织胺药物，如非那根、扑尔敏、苯海拉明等。消胆胺每日5～10g，剂量从小量开始，以能控制瘙痒为度。氢氧化铝，每日4～20g，能与胆汁酸结合，对肝性瘙痒有效。
(2)骨质疏松及骨化可采用维生素D每日1～2万U肌肉注射。葡萄糖酸钙每日15mg/kg，稀释到葡萄糖液静脉滴注，每日1次，10日1疗程，需要时间隔2～3月重复1疗程。
(3)夜盲症维生素A，每日2.5～5万U。血清锌低于正常可口服硫酸锌，每日220mg，连服4周，至暗适应恢复正常。
(4)凝血机制障碍者维生素K1，每日10mg。
(5)肝移植PBC终末期患者为肝移植对象。
(6)饮食低脂肪(每日50g以下)、高糖、高蛋白饮食，多食蔬菜。
(7)食道胃底静脉曲张破裂出血、肝昏迷治疗同肝硬化。
与血清总胆红素、白蛋白、年龄、凝血酶原时间和水肿程度有关，1989年，Dickson等根据这5项指标，制定了Mayo评分。
R=X1β1+X2β2+…XKβK
X1=In血清总胆红素(mg/dL)，X2=In血清白蛋白(mg/dL)，X3=年龄(岁)，X4=In凝血酶原时间(秒)，X5=水肿程度
(0：无水肿，0.5:利尿剂可消除的水肿，1:利尿剂不能消除的水肿)。
Mayo常数：β1=0.871，β2=-2.533，β3=0.039，β4=2.38，β5=0.859
S(t,x)={S0(t)}exp(R-R0)
R0为S0(t)的一危险计分常数，R0=5.07
相应年限存活率S0(t)值为：
时间(年) 1 2 3 4 5 6 7 S0(t) 0.970 0.941 0.883 0.883 0.774 0.721 0.651 由以上公式即可推算出预后对象的相应年限生存概率。
1994年同一实验室又对该数学模型进行了修改，认为在对两年内预后估计用新模型好，3～7年则用旧模型为优。
1、http://zhuanti.qm120.com/neike/xiaohua/qtaq/dzxgy/
2、http://ganbing.lingzhicare.com/cirrhosis/html/?28.html
3、http://www.med66.com/html/2005%5C1%5Cma119328224517150021400.html
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