)糖皮质激素受体
糖皮质激素受体作用糖皮质激素受体（glucocorticoid reccptor，GR）属于保守的核受体超家族中的一员，这个家族中包括盐皮质激素，雄激素、雌激素、黄体酮、甲状腺激素、维A酸、维生素D等多种激素的受体。
在激素结合的状态下，这些受体能够特异性的与靶基因的启动子结合并调节这些启动子的活性，因此，这些受体又被称为配基依赖性的转录因子。在细胞水平上，大多数己知的糖皮质激素（glucocorticoids，GC）的作用都是由一种94KD的细胞内蛋白，糖皮质激素受体介导的。
糖皮质激素受体的一级结构可分为N末端和C末端及3个独立的功能区。N末端和C末端的转录激活功能区AF-1和AF-2可控制靶基因转录。例如Hittelman等研究发现GR AF-1能够募集到使糖皮质激素受体转录增加或减少的调节因子，如维生素D受体相互作用蛋白DRIP150和DRIP205以激素依赖的方式与糖皮质激素受体配体结合域相互作用并促进糖皮质激素受体转录激活。
糖皮质激素受体糖皮质激素受体蛋白质结构3个独立的功能区包括：激素结合区（hormone-binding domain，HBD），DNA结合区（DNA-binding domain，DBD）和免疫原区（immunogenic domain，ID）。其中HBD位于COOH端，主要功能包括：①与激素配体结合，参与糖皮质激素受体二聚体形成；②可与热休克蛋白（hot shock protein，HSP）结合；③其序列内含有其他转录因子如AP-1的作用位点及核转位信号的核定位序列。DBD位于糖皮质激素受体蛋白的中部，负责与靶基因启动子或增强子上的糖皮质激素反应元件（glucocorticoids response element，CRE）结合；ID位于NH2端，具有特异性抗原活性，含有多个可磷酸化的丝氨酸和苏氨酸位点，与糖皮质激素受体的磷酸化和脱磷酸化有关，并参与糖皮质激素受体的反式激活作用。
Wang等研究发现，在无激素存在时，糖皮质激素受体的Ser203位点易被磷酸化，在激素存在条件下，Ser203位点和Ser211位点均被磷酸化，糖皮质激素受体的Ser203磷酸化形式主要在胞质，而Ser211磷酸化形式主要在核内。这提示不同的磷酸化受体种类定位于独特的亚细胞器，可能调节受体功能的不同方面。
糖皮质激素受体结构稳定是保证其发挥正常生理调节功能的必要保证，故糖皮质激素受体本身结构的改变可直接影响到其转录功能。Nagano等在对白血病细胞中GC抵抗的研究中发现如果糖皮质激素受体的半胱氨酸643被精氨酸取代后，其与类固醇的亲和力和转录活性均降低，这就大大影响了糖皮质激素受体的调节功能。
糖皮质激素受体包括糖皮质激素受体α和糖皮质激素受体β，两者为糖皮质激素受体基因同一转录产物通过不同的剪切方式剪切的结果。
糖皮质激素受体研究表明：糖皮质激素受体α和糖皮质激素受体β的前727个氨基酸完全相同，从第728个氨基酸开始糖皮质激素受体α有50个氨基酸序列，而糖皮质激素受体β只有15个氨基酸序列。在mRNA 水平上，两者都包含第1到第8外显子，不同之处为糖皮质激素受体α包含9α外显子，而糖皮质激素受体β包含9β外显子。糖皮质激素受体α在结构上包括3个功能区，即氨基端的转录活化区、羧基端的糖皮质激素结合区和中间的DNA结合区。因为糖皮质激素受体α在几乎所有组织和细胞中均有表达，在绝大多数细胞中其含量也远远超过糖皮质激素受体β，且糖皮质激素（GC）主要通过结合糖皮质激素受体α发挥作用。因此对糖皮质激素受体α的表达、生化特点及生理功能等早就有了详细的研究，对糖皮质激素受体β的研究最近几年才引起关注，研究发现糖皮质激素受体β对糖皮质激素受体α的功能有拮抗作用，可能对糖皮质激素的生理及药理功能起着重要的负性调节作用。
糖皮质激素广泛用于各种疾病的治疗，特别是对某些免疫性及炎症性疾病有很好的疗效，是治疗首选药物，但长期大量应用糖皮质激素可以导致高血压、糖尿病、骨质疏松等不良反应。不同患者对糖皮质激素治疗的敏感性不同，特别是有部分患者对糖皮质激素治疗不敏感，盲目增加剂量不仅不能带来预期的疗效，反而引起严重不良反应，甚至导致患者死亡。因此当需要长期大剂量使用糖皮质激素时，我们必须考虑如何以最小剂量取得理想疗效并最大限度减少不良反应。
糖皮质激素糖皮质激素受体是糖皮质激素发挥疗效的关键环节，糖皮质激素受体α的密度及其与糖皮质激素的亲和力与糖皮质激素的疗效呈正相关，糖皮质激素受体β则对糖皮质激素功能起重要负性调节因素。如何根据患者糖皮质激素受体的表达情况调节糖皮质激素的使用剂量，如何干扰受体后过程，在阻断不良反应的同时保持疗效，如何恢复糖皮质激素耐药患者对糖皮质激素治疗的敏感性等正成为研究的热点，这可能将在糖皮质激素用药个体化、增强疗效和减少不良反应方面带来重大突破。
许多临床研究表明，糖皮质激素受体α数量及其与糖皮质激素的亲和力与糖皮质激素的疗效密切相关。如Cho等通过放射免疫法测定外周血单个核细胞（ PBMC）糖皮质激素受体α与糖皮质激素的亲和力，发现在老年严重哮喘患者中， 糖皮质激素治疗不敏感患者糖皮质激素受体α与糖皮质激素的亲和力显著低于糖皮质激素治疗敏感患者及正常对照。Pujols等研究了间质性肺病患者肺组织糖皮质激素受体α密度与糖皮质激素疗效的关系，发现糖皮质激素治疗不敏感患者糖皮质激素受体α密度显著低于糖皮质激素治疗敏感患者。
关于糖皮质激素受体β与糖皮质激素疗效的关系，最近几年有一些研究，结果不一，多数研究表明，糖皮质激素受体β对糖皮质激素的疗效起负性调节作用。Oakley等用h糖皮质激素受体α、h糖皮质激素受体β、小鼠乳房肿瘤病毒细胞- 荧光素酶报告基因构建PHHluc质粒，然后转染SV40转化的非洲绿猴肾细胞（COS - 1 细胞），所有细胞中糖皮质激素受体α的转染量相同，而糖皮质激素受体β的转染量则分别为糖皮质激素受体α转染量的0倍、5倍、10倍，将该细胞与糖皮质激素共同培养，通过测定荧光素酶的活性了解糖皮质激素受体α的功能。结果培养18 h后，含糖皮质激素受体β5倍、10倍的非洲绿猴肾细胞- 1和COS -1细胞中， 糖皮质激素受体α的活性分别下降3611%和6317% ，这表明糖皮质激素受体β可以抑制糖皮质激素受体α的功能。
临床研究方面，Sousa等研究发现糖皮质激素治疗不敏感支气管哮喘患者炎症细胞上糖皮质激素受体β的密度显著高于激素治疗敏感患者；Honda等则用RT2PCR方法测定溃疡性结肠炎患者及正常对照人群中PBMC 上糖皮质激素受体βmRNA的表达情况，在一定的扩增条件下，12例对糖皮质激素治疗不敏感的患者中10例糖皮质激素受体βmRNA阳性，11例对糖皮质激素治疗敏感的患者中则仅有1例阳性，正常对照组20 例中2 例阳性。Chikanza的研究也表明糖皮质激素治疗不敏感类风湿性关节炎患者PBMC上糖皮质激素受体β的表达明显增多。但也有一些研究表明，糖皮质激素受体β的表达量与糖皮质激素治疗不敏感之间无相关性。如Gagliardo等用巢式PCR方法测定PBMC上糖皮质激素受体βmRNA的表达情况，其中14例为对糖皮质激素治疗依赖的支气管哮喘患者、8例为未用糖皮质激素治疗的活动期支气管哮喘患者、11例为稳定期未用药的支气管哮喘患者及8例正常对照人群。结果发现糖皮质激素受体β的表达量在4组人群中差异无统计学意义。
糖皮质激素主要通过经典基因组效应产生药理作用，在无糖皮质激素存在的情况下，糖皮质激素受体α以受体复合物的形式存在于细胞浆中，该受体复合物包括受体多肽、两个热休克蛋白（HSP）90及其他一些蛋白成分，这些蛋白成分阻止受体多肽在游离状态下与核内DNA产生相互作用。当糖皮质激素受体与糖皮质激素结合后，HSP 90的构象发生改变，糖皮质激素受体α2糖皮质激素复合物与HSP 90等蛋白成分分离并进入细胞核，在细胞核内与激素应答基因启动区的激素反应元件（GRES）结合，从而导致相应基因的转录活性增强并合成相应的蛋白质，脂皮质素-1、黏附分子、核酸内切酶、神经内肽酶、血管紧张素转化酶等，产生生理及药理作用。如脂皮质素-1可以抑制磷脂酶A2的代谢，从而影响花生四烯酸级联，抑制炎症介质的合成，在糖皮质激素抗炎作用中发挥重要作用。糖皮质激素不仅可以使某些基因的转录活性增强，
糖皮质激素与DNA研究表明糖皮质激素受体α主要通过和活化蛋白-1（AP - 1）、核因子-κB（NF -κB）等转录因子相互作用，从而抑制以上这些基因的转录。此外，糖皮质激素受体α还可以通过受体后效应产生作用，如影响mRNA的稳定性、影响翻译及分泌过程等。体外实验表明，当糖皮质激素的用量达到相当于泼尼松250 mg时，体内糖皮质激素受体α即达到饱和状态，理论上继续增加剂量对疗效应该无影响，但临床实践表明，超大剂量糖皮质激素特别是冲击疗法对某些严重疾病有显著疗效。
目前认为超大剂量糖皮质激素除了有经典的基因组效应外，还可能通过非基因组效应产生作用，非基因组效应包括经典非基因组效应和非经典非基因组效应，经典非基因组效应可能主要通过细胞膜上的糖皮质激素受体介导，而非经典非基因组效应可能主要通过与细胞膜的直接物理化学反应介导，非基因组效应起效时间短、产生疗效快，具体机制尚未完全清楚。一般认为当糖皮质激素的用量小于相当于泼尼松250 mg时，非基因组效应很小，主要通过基因组效应产生临床疗效。
对糖皮质激素治疗不敏感的患者糖皮质激素受体α、糖皮质激素受体β的表达异常大部分是获得性的，研究表明，细胞因子对糖皮质激素受体α、糖皮质激素受体β的表达及功能起重要的调节作用。
细胞凋亡Kam等的研究发现IL - 2和IL - 4联合作用可以使人PBMC上糖皮质激素受体α的密度增加，但其与糖皮质激素的亲和力则显著下降。Sher等的研究得出类似的结果。他们测定了17例对糖皮质激素治疗不敏感的哮喘患者PBMC上糖皮质激素受体α的密度与亲和力，发现15例亲和力低下，将PBMC置体外培养48 h，其亲和力可以恢复正常，但如果在培养基中同时加入IL - 2 和IL - 4，则仍保持低亲和力。研究表明，IL - 2和IL - 4的联合作用可以显著降低人PBMC上糖皮质激素受体α与糖皮质激素的亲和力，对糖皮质激素的生理及药理功能起负性调节作用。Spahn等则研究了其他细胞因子对糖皮质激素受体α亲和力的影响，他们发现IL - 13 也可以降低糖皮质激素与糖皮质激素受体α的亲和力，IL - 1、IL - 3、IL - 5、IL - 7、IL - 8、IL - 12和GM-CSF则对糖皮质激素受体α与糖皮质激素的亲和力无显著影响。Spahn等在体外培养的Helas3 细胞中加或不加TNF - α，24 h 后用RT2PCR 方法测定糖皮质激素受体α、糖皮质激素受体β mRNA 的表达量，结果发现TNF - α可以使糖皮质激素受体αmRNA的数量增加115倍，使糖皮质激素受体βmRNA的数量增加210 倍。用Western 印迹方法测定糖皮质激素受体α、糖皮质激素受体β蛋白的表达情况时得出类似的结果，TNF -α可以使糖皮质激素受体α的数量增加115倍，使糖皮质激素受体β的数量增加315 倍。该试验表明TNF -α可以增加糖皮质激素受体α、糖皮质激素受体β蛋白的表达数量，且糖皮质激素受体β的增幅显著大于糖皮质激素受体α。同样的试验表明IL - 1也有类似的作用。有学者用免疫组化法测定糖皮质激素治疗不敏感支气管哮喘患者、糖皮质激素治疗敏感的支气管哮喘患者及正常人PBMC上糖皮质激素受体β的表达，发现糖皮质激素治疗不敏感的支气管哮喘患者糖皮质激素受体β阳性细胞的数量明显高于糖皮质激素治疗敏感的支气管哮喘患者及正常对照人群，糖皮质激素治疗不敏感的支气管哮喘患者的PBMC在体外培养48 h后，糖皮质激素受体β阳性细胞的数量可以降至正常，但是如果在培养基中同时加入IL - 2和IL - 4，则糖皮质激素受体β阳性细胞的数量不发生变化。而且正常人群的PBMC在体外与IL - 2、IL - 4共同培养后，糖皮质激素受体β阳性细胞的数量也显著增加。
核因子-κB（NF -κB）是一种分布广泛、可诱导的转录活化因子，对免疫细胞的功能发挥重要的调节作用，NF-κB可以增强许多基因的表达，在哺乳动物的免疫反应及炎症反应中有重要作用，这些基因包括细胞因子、细胞黏附分子、补体和许多免疫受体。
转录NF-κB由两部分组成，即p50蛋白和p65蛋白，NF -κB增强基因转录活性的功能可能主要由p65蛋白介导。NF-κB 和糖皮质激素受体在功能上相互抑制，一般来说，两者之间的物理性相互作用即足以抑制糖皮质激素受体诱导基因转录的活性，但糖皮质激素的免疫抑制效应则依赖于p65蛋白和糖皮质激素受体之间更为复杂的相互作用。NF-κB和糖皮质激素受体之间的相互抑制作用最近越来越受到重视，因为这可能在糖皮质激素发挥抗炎及免疫抑制效应中起重要作用。
McKay 等用NF - κB（p65）、糖皮质激素受体和CAT报告基因共转染COS -1细胞。当p65的转染量恒定，而糖皮质激素受体的转染量增加时，p65介导的NF - κB 应答基因3XMHCCAT的转录活性被抑制，并具有量的依赖性。同样，当糖皮质激素受体的转染量恒定，而p65的转染量增加时，地塞米松诱导的糖皮质激素受体增强转录的活性也被抑制，并且也有量的依赖性。在培养细胞、人肺组织、人PBMC中存在AP -1和糖皮质激素受体之间的相互作用，这种相互作用对糖皮质激素的抗炎效应有重要影响。Adcock等测定了糖皮质激素治疗不敏感的支气管哮喘患者及糖皮质激素治疗敏感的支气管哮喘患者PBMC上AP -1蛋白与DNA 的结合能力，发现糖皮质激素治疗不敏感的支气管哮喘患者中AP - 1蛋白与DNA的结合力显著高于糖皮质激素治疗敏感的支气管哮喘患者，与地塞米松共培养60 min后，糖皮质激素治疗敏感的支气管哮喘患者中AP - 1蛋白与DNA的结合力下降5214% ～1112% ，而在糖皮质激素治疗不敏感的支气管哮喘患者中仅下降1515% ～614% （P <0105）
RNA未与糖皮质激素结合的GR是一个多蛋白的复合体，包括两分子的HSP90，一分子的HSP70、一分子的HSP56及亲免素等。在激素不存在的情况下，这个复合体基本上经历一个固定循环，解离以及ATP-和HSP-70依赖的重新组合。这种复合体有利于GR蛋白保持在非激活状态，直到配基激活为止。
糖皮质激素的结合导致的糖皮质激素受体的构象变化现在还未明确，但却有一系列的功能变化：激素与受体结合在一起导致受体与热休克蛋白分离，并且不能够再次结合。此外，部分磷酸化的受体蛋白变为高度磷酸化。最后，在配基结合后，GR蛋白的激素结合区中核内定位的信号将会暴露，并可能导致胞浆蛋白的核转位。
1 GR的激活
信号传导GR主要存在于细胞浆中，在未与GC结合前与热休克蛋白90（HSP90）及小分子亲免素等结合成无活性的形式，当GC进入胞浆与GR结合，则HSP90与GR分开，活化的GR二聚化并转入核内。但GR在肿瘤细胞内的活化可能有异于上述途径。Catts等证实，将野生型儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞暴露于地塞米松或细胞毒制剂中，可导致GR从胞质向核内移位。因而可以推测在ALL细胞中可能有不依赖配体的GR活化。与此相反，Xia等在对人卵巢癌HO-8910细胞的研究中发现，地塞米松可以抑制受胞外信号调节的蛋白激酶1/2的激活，同时使p38的激活大大加快，并且这一作用不能被GR拮抗剂RU486所阻断。
2 GR与DNA的相互作用
活化的GR以二聚体的形式与靶基因的激素反应元件（hormone response element，HRE）结合，并募集基础转录复合物（BTM）和共激活因子，
DNA转录3 GR的调控
GR的调控包括外源性调控和自身调控两个方面。如使用雌激素激动剂可以下调GR蛋白水平，从而使GR的转录活性受到抑制。另一方面，GR还可通过自身调控机制实现信号传递途径之间的对话（cross talking）。当GR与GC结合后，GR mRNA和蛋白质水平均会有不同程度的下调；并且GR与GC复合物同靶基因结合后，还会导致效应细胞的核染色质结构发生变化，使靶基因GRE数目减少，从而下调GR的DNA连接活性影响转录激活或抑制。
激活的GR 可调节多种肿瘤相关基因的转录。如Schorr等实验发现在乳腺上皮细胞中，GC通过GR的介导，不依赖于STAT-5的活性，以剂量依赖的方式诱导了自然bcl-x基因的表达。bcl-x基因作为抗凋亡基因，其高表达提高了乳腺上皮细胞的存活率。与此同时，GR基因本身也受到多种基因和蛋白的调节影响。
激素书籍Cabral等用人类GR基因启动子转染鼠NIH3T3细胞，并检测到c-jun可抑制启动子活性的80%，JunB抑制该启动子活性的30%，而c-fos和JunD对该启动子无抑制作用。过表达c-jun的NIH3T3细胞克隆显示了更低的GR mRNA水平。以上结果说明GR基因本身受多种基因调节的影响。
GR 亦可与活化子蛋白-1（actor protein 1，AP-1）和核因子等转录因子交互作用，从而调节基因转录。Rick等1研究证实，GR和AP-1参与DNA与蛋白复合物的形成，这些复合物在不同乳腺癌细胞系中具有不同的性质和GC诱导性，并可调节癌基因c-fms第一启动子的转录。当AP-1位点发生突变时，会出现该启动子转录活性降低和GC刺激性缺乏。
尽管大量实验己证实GR与肿瘤相关基因的密切关系，但在肿瘤研究中，仍有许多未知领域等待我们进一步探索。比如已知长期暴露于毒性剂量的砷环境中，可增加患癌风险，Kaltreider等曾通过实验研究证明无毒剂量的砷可与GR复合物直接作用，并选择性地抑制GR介导的转录，这种转录与核功能改变相关，但其具体机制却不甚明了。
1 肿瘤细胞的凋亡过程
肿瘤细胞的凋亡是一个复杂的过程，可分为三个阶段：起始阶段，包括GR介导的基因调节；决定阶段，包括生存前和凋亡前因子的抗平衡反应；执行阶段，包括caspase和内源性核酸酶的活化。GC诱导的凋亡涉及凋亡的很多方面，如线粒体功能失调和caspase活化，它们在凋亡的所有形式中都是非常重要的步骤。caspase被称为凋亡执行器，是细胞凋亡调控的关键分子群。它们通过切断与周围细胞的联络，重组细胞骨架，关闭DNA复制和修复，破坏DNA和核结构，诱导凋亡小体的形成等，在细胞凋亡中发挥重要作用。但GC诱导的凋亡与其他形式的凋亡在转录水平的起始状态和多催化功能的蛋白酶和钙的参与上是不同的。同时，GR与其他传导通路的交叉连接又增加了GC诱导的凋亡及其调节的复杂性。
细胞凋亡2 GR与凋亡相关基因
GR通过调节凋亡相关基因的表达而诱导或抑制肿瘤细胞凋亡，这些基因主要有bcl-2家族基因，具有诱导增殖和凋亡双重作用的c-myc基因及肿瘤坏死因子（TNF）等。bcl-2家族基因bcl-x产生两种不同的蛋白Bcl-x1和Bcl-xs，均可抑制多种类型细胞凋亡，因此有助于肿瘤发生。而与bcl-2同族的bax基因在功能上与其相反，bax表达可加速凋亡。Rogatsky等利用培养的人骨肉瘤细胞作为GR 抗增殖反应的模型，实验证明在U20S细胞中，活化的GR可引起该细胞发生不可逆的生长抑制、凋亡及bcl-2基因的表达抑制，这种细胞毒反应由GR的转录抑制功能介导。c-myc是一种癌基因，在人类多种肿瘤组织中有基因扩增或高表达，当c-myc与bcl-2结合时，可起到协同作用而诱发肿瘤。Moran 等研究发现在永生性人乳腺上皮细胞系MCF10A 的培养基中去除GC，尽管有表皮生长因子和胰岛素存在，但仍可诱发凋亡。并发现c-myc的异位表达可促进凋亡，bcl-2的过分表达可抑制凋亡。尽管MCF10A细胞在CD95 （即FAS） 受体激活后可发生凋亡，但去除GC所导致的细胞死亡不依赖于CD95受体的信号通路。TNF是能引起细胞凋亡的主要“死亡因子”。它通过与细胞膜TNF受体结合后，激活细胞自杀程序，引发胞内一系列生化反应，导致凋亡。TNF-a能够促进细胞内游离钙浓度增高，激活钙依赖性核酸内切酶，引起DNA片段和细胞凋亡。
此外，有些化学物质也可以通过GR与GC相互作用的机制，影响某些肿瘤相关基因的表达，参与多种肿瘤细胞凋亡过程。
糖皮质激素（GC）作为一种甾体类激素，
激素书籍虽然GR的研究仍处在试验阶段，但已看到GR在肿瘤临床应用中的前景。研究发现GR mRNA两种剪切变异体GR-α和GR-β的mRNA表达水平与肿瘤细胞GC抵抗的出现有重要关系。GR对某些肿瘤的预后评判也有一定价值，如Ho 等观察到多数原发性肝癌的胞质中可发现GR，它是原发性肝癌切除术后的独立预后因素，GR阳性的患者较GR阴性患者生存率低。
综上所述，GR通过转录激活或转录抑制调节肿瘤相关基因转录和肿瘤细胞凋亡，影响基因产物的合成，从而影响肿瘤细胞代谢的多个环节，相信随着这方面研究的不断深入，在不远的将来，肿瘤发病机制研究及治疗方法会有更大的突破。
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