)糖尿病的药物治疗
一、口服抗 糖尿病 药物治疗
(一)治疗原则
1. 口服抗糖尿病药(OAD)治疗前须强调如下基础治疗。
●病人教育。
●饮食调整。
●适当体力活动。
2. 经上述基础治疗，4周后仍未达标者，可予以药物治疗。
3. 超重和 肥胖 者与非超重者的治疗方案不同，参见处理原则。
4. 如需联合治疗，宜选作用机理不同的口服药。一般建议二联，三联甚不经济。
(二)磺酰脲(SU)类药
磺酰脲类药临床应用至今已有40余年。
1. 结 构
磺基与酰脲基的结合是降糖作用的基团，R1和R2的种类决定了各种SU的作用强弱与长短。
2. 种 类
●第一代：始于50年代，主要有甲磺丁脲(常用量：0.5～3.0g/d)和氯磺丙脲，后者现已不用。
●第二代：始于60年代末，主要有格列苯脲(优降糖)2.5～15mg/d，格列齐特或达美康80～160mg/d，格列吡嗪 (美吡哒或优哒灵2.5～20mg/d、瑞怡宁5～10mg/d)，格列喹酮(糖适平)30～180mg/d，格列波脲(克糖利)25～ 30mg/d。90年代末，新一类SU药有格列美脲，2～6mg/d，自小剂量开始顿服或二次分服。 低血糖 反应较少见。
3. 降糖作用强度
●SU与受体的亲和力决定降糖强度，在常用剂量时，其强度大致为：格列苯脲>格列齐特>甲磺丁脲>格列波脲，格列吡嗪>格列喹酮
●SU的作用强度还和与受体结合的时间长短、代谢清除率有关，也取决于β细胞的损害程度
4. 主要不良反应
●低血糖：大多见于剂量过大、不定时进饮食、大量饮酒、年老体弱或消瘦者及肝肾功能损害者
●高胰岛素血症和体重增加
●消化道反应：药物性肝损害较少见
● 过敏 反应：以皮肤为主
5. SU的临床应用原则
(1)适应证
经饮食和运动治疗2～4周以上，血糖尚未控制的2型病人，可单独或与其他OAD或与胰岛素联合使用。
(2)禁忌证及不适应证
●1型糖尿病
●糖尿病并发酮症酸 中毒 、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒
●已有明显心、脑、肝、肾、眼部并发症者
●2型糖尿病病人伴应激状态者(如感染、手术、创伤、妊娠、分娩等)
(3)选择
要考虑药物的作用强度、作用时间长短、代谢与排泄途径、不良反应、病人年龄、活动强度等。
长效：优降糖(作用最强)、氯磺丙脲(已不用)、瑞怡宁、格列美脲。
中效：达美康、克糖利、糖适平(对肾脏影响较轻)。
短效：D860、美吡达。
(三)双胍(BG)类药
始用于50年代末，目前主要使用二甲双胍(MF)，如格华止等。
1. 结构
2. 作用机理
●抗 高血糖 作用：降低高血糖，但不引起低血糖
●改善胰岛素敏感性和控制体重
●调脂作用：MF可抑制小肠的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇合成，也可减少VLDL合成
●减少纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)水平
3. 剂量
●抗高血糖作用：每日500～1000mg
●改善胰岛素敏感性：每日1500～3000mg
4. 不良反应
●胃肠道不良反应：胃液分泌增加与肠动力增强，恶心，呕吐
●乳酸性酸中毒：每年10万人中约有3人发病
5. 适应症
●以2型糖尿病病人为主，也可配合胰岛素用于1型患者
●可单独用于肥胖的糖尿病病人，可使血糖和体重下降，降低VLDL、TG与胆固醇
●可与SU或α-糖苷酶抑制剂合用
6. 禁忌症或不适应症
●肝、肾功能损害者
●妊娠时
●低血氧状态：如 心衰 、 休克 、慢性肺功能不全等，脱水、严重感染、创伤、手术、新近心肌梗死等
●酗酒者
●活动性溃疡病
(四)α-糖苷酶抑制剂(α-GDI)
α-糖苷酶(α-GD)活性主要位于小肠上部绒毛膜细胞处，碳水化合物在此可迅速吸收，导致餐后血糖高峰。正常时小肠较低部位(如回肠)虽然有α-GD存在，但因其作用底物(碳水化合物)含量较低，故α-GD活力很弱。α-GDI于口服后能可逆性抑制上部小肠α-GD的活力，剂量相关地限制小肠对碳水化合物的消化，明显延迟碳水化合物消化吸收，使餐后血糖上升幅度减弱。
α-GDI对不同α-GD的抑制强度不同，依次为对葡萄糖淀粉酶的抑制>蔗糖酶>麦芽糖酶>异构麦芽糖酶。
1. 临床应用
可用于1型、2型糖尿病病人，可以单用，也可以与其他OAD或胰岛素联合应用，主要降低餐后血糖，对于空腹血糖也有间接下降作用。α-GDI主要对碳水化合物起作用，对蛋白质和脂肪餐无作用。
2. 剂量与用法
拜唐苹，宜小剂量(25～50mg/d)开始，并隔1～2周后渐递增，宜在用餐即时嚼碎吞服。50～100mg，每日三次，可获良好效果，每日不超过600mg。倍欣每餐即时服用0.2～0.4mg
3. 禁忌症
●肠道炎症、慢性肠道疾病或消化不良、肠梗阻、腹水等
●肝肾功能异常者
●急性感染发热者
●孕妇、儿童
●酗酒者
4. 不良反应
●腹胀，有时轻泻
●低血糖：α-GDI本身不会引起低血糖，但与SU或与胰岛素联用可以发生低血糖，此时宜服用葡萄糖解救，严重时需静滴葡萄糖
(五)非SU类胰岛素促分泌剂
除SU类外尚有其他胰岛素促分泌剂。Pepaglinide(诺和龙)，为甲基甲胺苯甲酸(CMBA)家族的第一个衍生物，其结构与传统的SU不同，与在β-细胞上的结合部位也与SU不同，但其作用也通过ATP敏感的钾通道关闭和钙通道的开放，增加细胞内钙离子浓度而刺激胰岛素释放。口服后30分钟即出现促胰岛素分泌反应，通常在进餐时服用，剂量因血糖水平而异，一般为一餐一剂，每剂0.5mg。
(六)胰岛素增敏剂
对2型糖尿病和肥胖病患者，噻唑烷二酮类(TZD)药物可促进胰岛素介导的葡萄糖利用和改善β-细胞功能。TZD制剂能调节增加胰岛素的效应，包括影响胰岛素受体的酶??输出，所以称作胰岛素增敏剂。已在临床应用的有曲格列酮(因有肝损害，现已停用)、吡格列酮与罗格列酮。如无胰岛素存在，TZD不降血糖。TZD与胰岛素、SU或二甲双胍合用，可进一步改善2型糖尿病病人的血糖控制，TZD也可使IGT恢复正常，延迟患者向糖尿病发展。服药期间，注意肝功能。罗格列酮剂量2～4mg，每日1～2次，吡格列酮15～30mg，每日1次。
1. 适应证
●胰岛素抵抗：TZD与MF或SU合用可改善2型糖尿病病人的胰岛素敏感性，也可改善β细胞功能
●2型糖尿病病人每日使用胰岛素>40单位，而HbAlc≥8.5%者
2. 不良反应
●服药期间定期注意肝功能改变
(七)口服抗糖尿病药的合理使用
口服抗糖尿病药物包括降糖药和抗高血糖药。降糖药常可引起不同程度的低血糖症，如SU类和非SU类胰岛素促分泌剂；抗高血糖药仅在高血糖时能降低血糖浓度接近正常，但如单独应用不会引起低血糖症，如二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂等。
1. 了解病情
●不盲目开处方
●了解禁忌证。如：肝、肾功能损害、妊娠等，掌握适用证
●注意特殊情况：妊娠、老年或少年、活动强度、饮酒史、体重等
●注意慢性并发症或夹杂症及治疗
2. 了解饮食习惯，包括总热量、比例和分配
3. 了解药物特性，正确用药
4. 血糖监测不要忽视凌晨和睡前时相
●低血糖
●反应性高血糖(抗糖药剂量偏多)
●黎明高血糖现象(抗糖药剂量可能不足)
(八)控制目标
详见糖尿病的处理
二、胰岛素治疗
(一)胰岛素治疗的指征
在以下情况时，需用胰岛素进行常规治疗。
1. 1型糖尿病患者
2. 2型糖尿病患者经饮食控制、运动和口服抗糖尿病药治疗，血糖未达到理想指标者
3. 难以分型的消瘦糖尿病患者
4. 妊娠期糖尿病和糖尿病伴妊娠
5. 部分糖尿病特殊类型，参见表1
6. 糖尿病酮症酸中毒和糖尿病高渗透性昏迷
7. 糖尿病合并感染、手术、急性心肌梗死、 中风 等应激状态和严重糖尿病血管并发症以及活动性肝病等
(二)第一阶段(2型糖尿病)
1. 对象
2型糖尿病患者使用口服抗糖尿病药物不能达到理想指标者。对2型糖尿病患者合并酮症酸中毒、感染、手术或其他疾病时，可参见有关章节的治疗。
2. 方法
维持原有口服抗糖尿病药治疗，睡前(22时左右)加用中效胰岛素一次，初始剂量0.1～0.2u/kg，皮下注射，胰岛素注射前1/2小时配餐一次。
●检测空腹血糖(目标：4.4～6.1mmol/L)。
●如果血糖得到控制，维持目前治疗。
●如果血糖不能控制，增加胰岛素剂量，每次2～4u，每3～7日调整一次。必要时也可减量。
●如果血糖仍不能控制，进入第二阶段。
注：每次调整胰岛素剂量后，以及维持治疗时，均需随访血糖防止低血糖。
(三)第二阶段(2型糖尿病)
1. 对象
第一阶段治疗不能达到理想控制指标者。
2. 方法
停用原有口服药物治疗，改用每日二次胰岛素皮下注射治疗。每日剂量宜参考第一阶段结果个体化。
早餐前1/2小时 餐前1/2小时
每日剂量分配 2/3 1/3
正规(R)：中效(N) 1∶2 1∶2
●如果患者自行抽取混合胰岛素,须采用同一公司的产品或可使用30/70预混胰岛素(30%正规和70%中效)。
●如果监测血糖得到控制，维持目前治疗。
●如果血糖不能控制，调查胰岛素剂量，每次2～4u，二次调整间隔3～7日。必要时也可减量。
●如果血糖仍不能控制，进入第三阶段。
注：如果同时合并使用口服抗糖尿病药，应酌情减少胰岛素剂量(以下同)。
(四)第三阶段(2型糖尿病)
1. 对象
第二阶段治疗仍未能达标者。
2. 方法
改用每日三次胰岛素餐前1/2小时皮下注射治疗。每日剂量宜参考第二阶段结果个体化。
早餐前 中餐前 晚餐前 睡前
每日剂量分配 2/3 0 1/6 1/6
R∶N 1:2 0 R N
●如果监测血糖得到控制，维持目前治疗。
●如果血糖不能控制，调整胰岛素剂量，每次2～4u，二次调整间隔3～7日。必要时也可减量
注：如果同时合并使用口服抗糖尿病药，如二甲双胍，α-糖苷酶抑制剂及胰岛素增敏剂，应酌情减少胰岛素剂量；每次调整胰岛素剂量后，以及维持治疗时，均需随访血糖防止低血糖
●如果血糖仍不能控制，进入第四阶段
(五)第四阶段(2型糖尿病)
1. 对象
第三阶段治疗仍未能达标者。
2. 方法
改用每日四次胰岛素餐前皮下注射法。
早餐前 中餐前 晚餐前 睡前
R R R N
或：R+N R R N
●每日剂量参考第三阶段结果个体化
●观察和剂量调节原则与以前各阶段同
