崇祯元年（1628），熊文灿就职福建巡抚，郑芝龙由厦门攻铜山，文灿招降芝龙，任命为海防游击。后因讨海贼李魁奇、刘香有功，为杨嗣昌所荐。后文灿提出“五难四不可”，竭尽推托，崇祯仍委以大任。崇祯十年四月，熊文灿任兵部尚书兼右副都御史，代王家祯总理南畿、河南、山西、陕西、湖广、四川军务。后杨嗣昌建言“四正六隅、十面张网”之策，增兵饷大半，围剿农民军，“随贼所向，专任剿杀”。初期此举颇见成效。文灿督主军务后，明军连打胜仗，农民起义陷入低潮，罗汝才亦在其中。崇祯十一年五月，张献忠诈降于熊文灿。张献忠投降后，名义上是归顺明朝，实际是向熊文灿催索饷银，屯兵数万于谷城，伺机而动。崇祯十二年五月，张献忠再起，势如破竹，熊文灿因此被处死，后崇祯遗兵部尚书杨嗣昌督军进剿。
王世德《崇祯遗录》，虽称赞杨嗣昌的才能，但也承认：“唯用熊文灿以误国，罪无所逭耳。”
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