)基因表达量的多少决定了你的性别
- 在通常情况下，一个拥有两个X染色体的受精卵将会发育成为女性，而拥有XY染色体的受精卵则会发育成为男性。在性反转（sex-reverseed）基因组分子生物学研究中，研究者已经确认了一个被称为Y染色体性别决定区基因（Sry）的基因，Sry是哺乳动物中最主要的性别决定基因之一。Sry基因的存在通常驱使个体发育成为雄性，但是如果性别决定途径中的下游元件受到阻断，性染色体所决定的性别和实际的个体性别表型便会出现不同。这种现象揭示了现在奥林匹克竞赛中已经废除的一项性别检验规则中存在的致命错误――将带有XY染色体的女性运动员判定为没有资格参加女子比赛的冒名顶替者。
任何最初发育的的生殖腺（这时它们既不能称为卵巢也不能称为睾丸）中的干细胞都具有向雄性或雌性发育的潜能。无论是XX基因型还是XY基因型在它们生殖腺的早期发育中性别决定基因Sox9，Fgf9和Wnt4都表现出相似的基因表达模式。如果Sry不在个体发育的某个关键时刻发挥作用，那么细胞将默认进入卵巢发育的途径。而一旦Sry基因表达开始，那么其他基因也参与到性别发育选择的过程中来：Sox9和Fgf9基因只会在雄性生殖腺中变得活跃，而Wnt4基因也只在雌性生殖腺中被激活。实验发现，在缺失Fgf9的XY小鼠中产生了性别颠倒的结果；而Wnt4的缺失导致XX小鼠部分睾丸的发育。只有当Sry，Sox9和Fgf9基因的蛋白产物都表达的时候，雄性特异的睾丸滋养细胞才能够发育，并刺激生殖腺朝向雄性的方向分化。
很明显，Fgf9和Wnt4以某种方式影响了性别的分化，但是这是如何发生的呢？在近来的一项研究中，Yuna Kim，Blanche Capel 和同事们研究了Sry，Sox9, Fgf9 以及Wnt4在小鼠性别分化初始时段中所起到的作用。通过操纵这些信号分子，他们证实了Wnt4和Fgf9两个基因之间的关系就好像是在拉拔河。如果Wnt4“赢了”，生殖腺的分化就朝向卵巢的方向发展，而如果Fgf9“胜利”，生殖腺的分化方向就朝向睾丸发展。正如其名字所表示的那样，Sry 使平衡向Fgf9基因表达的一边倾斜，通过启动Sox9基因的表达，使分化偏向雄性的道路。
研究者首先测定了小鼠正常生殖腺中Fgf9基因的表达。在受精后的11.5天，Fgf9基因表达的蛋白均匀地分布于两种性别的生殖腺中。在12天时，就只有在XY生殖腺中才能找到Fgf9蛋白，并且只在睾丸索的滋养细胞和接近生殖腺表面的细胞中才有其存在。
由于Fgf9基因表达在睾丸分化过程早期就发生，这提示这一蛋白产物可能启动了Sry基因或激活其表达。但研究者发现事实并非如此，Fgf9并没有调控Sry。他们推测，也许是Fgf9影响了Sox9基因上游的雄性特异信号通路，因为在Fgf9缺失的XY小鼠中，也缺失Sox9的表达。而在从11.5天的生殖腺中分离的来的XX细胞中表达Fgf9，就可以启动Sox9表达的增加。这些结果表明人工表达Fgf9可以导致在单个XX细胞中Sox9的表达，但在完整的生殖腺中情况又是如何呢？
在Fgf9正常和突变的XY小鼠中，在Sry表达之后的24小时内Sox9的表达在正常和突变体中没有差别。但在12.5天时，在基因突变小鼠中SOX9蛋白不再表达，在正常情况下应该发育形成滋养细胞的细胞也不再能够形成正常的睾丸索。研究者认为，这一结果表明Fgf9并不是启动Sox9表达的必需条件，但却是维持Sox9在滋养前体细胞中表达的必要条件。
Fgf9正常表达的性腺细胞。红色荧光的滋养细胞将发育成为睾丸的细胞，绿色荧光的是生殖细胞和内皮细胞。在哺乳动物性别决定过程，Fgf9在抑制Wnt4建立睾丸发育途径中发挥重要作用。
Fgf9的表达取决于Sox9，而 Fgf9通过正反馈的回路来维持Sox9的表达。这种正反馈环路使得滋养细胞及在XY生殖腺中的其他体细胞能够增长和和扩增。如果Fgf9缺失，XY生殖腺中的SOX9蛋白水平就立即下降，并且只表达少量或甚至不表达滋养细胞的标志物，而同时Wnt4基因的表达却相应增加，这提示Wnt4基因的表达受到了Fgf9抑制的。如果缺失Fgf9的拮抗作用，Wnt4将会阻断Fgf9－Sox9信号途径，在性别决定中起主导作用，建立雌性发育所必需信号通路。反之，在XX小鼠生殖腺中抑制Wnt4基因的表达，也会相应使FGF9和SOX9蛋白表达水平上升（即使在缺失Sry基因的时候，这一情况也会发生），虽然其它的雄性因素似乎对于睾丸的发育也是必需的。
总而言之，这些结果提示，性别并不是简单的由一个简单的遗传学开关（XY型染色体或XX型染色体）所决定的，而是由一个基因表达量依赖的多基因表达间的相互作用所决定。研究者提出，Sry通过起始Sox9的表达促进了雄性发育，而Sox9能够激活Fgf9，并且开始一个产生雄性分化的正反馈环路，阻止拮抗信号的干扰。但是这些信号分子是在细胞内还是细胞间作用，目前还不清楚。或许情况是这样的：Fgf9通过启动Fgf9－Sox9途径表达的增加来招募其他的细胞成为滋养细胞，或者Fgf9促进滋养细胞的增殖到一个不被Wnt4表达影响的阶段，而安全进入雄性途径的发育。进一步的研究将对Fgf9和Wnt4的分子机制以及是否这一相互竞争的途径也影响了其他脊椎动物的性别发育等方向进行研究。
原始文献:
Kim Y, Kobayashi A, Sekido R, DiNapoli L, Brennan J, et al. (2006) Fgf9 and Wnt4 Act as Antagonistic Signals to Regulate Mammalian Sex Determination. PLoS Biol 4(6): e187 DOI: 10.1371/journal.pbio.0040187
