)卟啉病
卟啉病
卟啉病卟啉症有众多表现形式，比较常见的一种是急性间歇型卟啉症(AIP)，英国的“疯子国王”乔治三世就是这种疾病的受害者之一。最严重的卟啉症是先天红血球生成卟啉症(CEP)，它的患者的悲惨命运被怀疑是吸血鬼故事的起源。尽管卟啉症通常是由于基因突变所导致，但饮酒过度和环境污染也会诱发这种疾病。最臭名昭著的事例发生在上个世纪50年代的土耳其。大约有4000人在食用了喷洒过除真菌剂六氯苯的小麦后患上了一种类型的卟啉症，上百人因此丧生。在此之后不久，六氯苯除真菌剂就在全世界范围内被禁用。
卟啉是以吡咯环为基本结构的色素总称，其基本化学结构是由4个甲烯桥 (CH─)连接4个吡咯环而形成的一个平面
卟啉病合成血红素所需的酶主要存在于幼稚红细胞和肝细胞，其他组织中含量很少。正常时甘氨酸与琥珀酰辅酶A在氨基酮戊酸成酶作用下合成 δ－氨基－γ－酮戊酸（δ－ALA），经一系列改变最后形成卟胆原。除极少数卟胆原可自行转变为尿卟啉原外，多数卟胆原在卟胆原脱氨酶和尿卟啉原辅合成酶作用下合成尿卟啉原，再转化为粪卟啉原、原卟啉原Ⅸ，最后形成原卟啉Ⅸ，后者在血红素合成酶催化下与二价铁结合成血红素。在一系列酶促反应中，不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病。
血红素，一种含铁的色素，参与血红蛋白的组成，存在于机体内所有组织。血红素生物合成途径见8种不同的酶参与8步合成步骤，第1个酶和最后3个酶存在于线粒体中，而中间步骤中的酶存在于胞液中。
1.ALA合成酶，是血红素生物合成途径的第一个酶，它催化甘氨酸和琥珀酰辅酶A聚合成ALA.该酶积聚在线粒体的内膜且需要5′-磷酸吡哆醛作为辅酶，不同的基因把红细胞和非红细胞的ALA合成酶进行编码。
2.ALA脱水酶，存在于胞液中，它使2分子的ALA脱去2分子的水而合成单吡咯---PBG.铅抑制ALA脱水酶，是由于它取代了酶中的锌(酶活性所必需的金属)。琥珀酰丙酮是一种ALA的结构类似物，它是最强的酶抑制剂，可见于遗传性酪氨酸血症病人的尿和血中。
3.PBG脱氨酶催化4分子PBG聚合产生线性四吡咯，即HMB。有两个PBG脱氨酶的同功酶：一个只存在于红细胞中，而另一个则存在于非红细胞中.这两种PBG脱氨酶的同功酶是由不同的信使RNAs(mRNAs)进行编码，这些mRNAs是由一个单基因通过交替的转录和嫁接而被转录。
4.尿卟啉原Ⅲ聚合酶催化HMB形成尿卟啉原Ⅲ，这涉及分子内重排和影响D环的定向(HMB分子最右边的吡咯环见大环闭合形成尿卟啉原Ⅲ.当该酶缺乏时，HMB则自发环化，没有反向的D环，而形成尿卟啉原Ⅰ。
5.胞液中，尿卟啉原脱羧酶催化尿卟啉(8个羧基的卟啉)中羧甲基侧链的4个羧基连续脱去产生7个羧基卟啉，6个羧基卟啉，5个羧基卟啉，最后形成粪卟啉原Ⅲ(一个4个羧基的卟啉).此酶也能催化尿卟啉原Ⅰ形成粪卟啉原Ⅰ
卟啉病7.原卟啉原Ⅸ氧化为原卟啉Ⅸ是由原卟啉原氧化酶起中介作用，该酶催化原卟啉原Ⅸ中心脱去6个氢原子。
8.亚铁螯合酶，催化铁嵌入原卟啉，是血红素生物合成的最后一步.该酶并非对铁有特异性，它也能催化一些其他金属的嵌入例如锌。
代谢途径的中间体仅存在于细胞内，正常排泄的量很少.他们的分子大小，溶解度和其他的性质相互间差异很大.ALA，PBG和卟啉原是无色和无荧光的.原卟啉，最后的中间体，唯一被氧化的卟啉.氧化的卟啉受到长波紫外线照射时呈红色荧光.漏到细胞外液的卟啉原自动氧化为卟啉而排泄.然而，一定量的未氧化的粪卟啉原可能排泄在尿中。ALA，PBG，尿卟啉，7羧基，6羧基和5羧基的卟啉是水溶性的，大部分排泄在尿中.粪卟啉(一个4羧基卟啉)是排泄在尿和胆汁中。硬卟啉(一种3羧基卟啉)和原卟啉(一种2羧基卟啉)很难溶解于水中，而不能由肾脏排泄.它们出现在血浆中，被肝脏摄取，然后排泄在胆汁和粪中，它们也可积聚在骨髓。
血红素合成最多在骨髓，在那里血红素和有氧转输功能的血红蛋白结合，而在肝脏，则多数和细胞色素结合，它是电子转输蛋白.在肝脏大多数细胞色素是细胞色素P-450酶，它代谢药物和许多其他外源的和内源的化学品。血红素生物合成在肝脏和骨髓的调控机制是不同的。在肝脏血红素合成是限速的，它受到第一个酶，ALA合成速度的控制酶1).正常肝细胞中酶活性十分缓慢，在肝脏为应答各种化学疗法而需要制造更多的血红素时，酶的浓度显著地上升.酶的合成也受细胞内血红素量的反馈控制，当游离的血红素浓度高时，合成就降低.某些药物和激素诱导肝细胞制造更多的ALA合成酶，血红素及细胞色素P-450。
在骨髓，血红素由成红细胞和仍保留有线粒体的网织红细胞制造，然而循环中的红细胞没有线粒体则不能形成血红素.红细胞系内血色素合成至少部分受到细胞摄取铁过程的调节。骨髓细胞表达某些途径中酶的红细胞系的特异形式.红细胞系的特异ALA合成酶受到在mRNA中的铁应答元素的调节，它也部分受到为形成血红蛋白而合成血红素的组织特异调节。
卟啉病当血红素生物合成途径的酶缺乏时，其底物和血红素前体可积聚在骨髓或肝脏。血液中这些血红素前体增多，并被转运至其他组织，随尿和粪排出体外。某些卟啉病，尤其是早期卟啉前体ALA，PBG升高的卟啉病，可损害神经，出现多种症状，如腹痛，肌无力，后者可发展为肌麻痹.推测神经症状的发病机制有过多血红素中间产物在神经系统作用，或神经系统缺乏血红素合成.但ALA和其他血红素代谢产物未证明有神经毒性，病人神经组织未发现有血红素缺乏。确切发病机制还不清楚。
引起组织和血浆中卟啉(如尿卟啉，粪卟啉，原卟啉)升高的卟啉病可有光敏感性。在有O2条件下，当这些卟啉在波长400nm光线照射下可产生带电不稳定氧，称为单线态氧(singletoxygen)，可引起组织损伤。因为皮肤是暴露在光线下最多的组织，故皮肤特别敏感。
卟啉病先天性红细胞生成性卟啉病 罕见的常染色体隐性遗传性疾病，以影响造红细胞组织为主。主要缺陷在于缺乏尿卟啉原辅合成酶，致幼红细胞生成过多的尿卟啉原。尿卟啉原不能合成血红素却能形成尿卟啉和粪卟啉等荧光性卟啉，在波长400nm的紫外光下可发出红色荧光，并能产生具有破坏性的光化学反应。幼儿期即开始排红色尿液，牙变黄或呈棕色，在紫外光下可发出红色荧光。阳光曝晒后的皮肤可发红、起泡、溃破，继而结疤，重者可致鼻、耳、指（趾）坏死和残缺。多数患者有轻度溶血性贫血伴脾肿大。多毛也常见。尿中尿卟啉、尿卟啉、粪卟啉增多，尤以尿卟啉增多明显。患者应避免日晒，有溶血者行脾切除术可减轻症状。
原卟啉病 少见。常染色体显性遗传。幼年起病，男性居多。影响幼稚红细胞和肝脏。由于血红素合成酶缺乏，体内原卟啉堆积。原卟啉与球蛋白结合得不牢固，容易游离，由红细胞弥散入血浆，继而进入皮肤引起皮肤光敏感现象。部分患者有慢性肝损害表现。过多的原卟啉排入胆道，引起胆石症。呈中度低色素（或正色素性）贫血。无红色尿及牙齿发荧光的表现。红细胞、血浆、粪便中原卟啉均增多，尤以粪便中原卟啉增多有助确诊。患
卟啉病迟发性皮肤性卟啉病 常染色体显性遗传病，男性多于女性，多40岁以后发病。肝中尿卟啉原脱羧酶缺乏，可能还有尿卟啉原辅合成酶的缺陷。尿中有较多的尿卟啉排出，使尿液呈红色，并出现光敏感现象，造成皮肤损害。多数患者伴有肝脏疾病，但肝病与尿卟啉增多之间的关系尚不明。尿中尿卟啉，尤其是尿卟啉明显增多。尿中粪卟啉可稍有增多。治疗应注意保护皮肤。对伴有肝内铁负荷过多者反复静脉放血可使肝内铁贮量减少，症状得以改善。酗酒者必须戒酒。可试服氯喹以与肝内尿卟啉结合成水溶物促其从尿中排出。
急性间歇性卟啉病 较多见，常染色体显性遗传。家族中能发现无症状的隐性患者。两性均可罹患，发病年龄多在20～40岁。肝内缺乏尿卟啉原合成酶，卟胆原转变为尿卟啉原的量减少。因此血红素合成障碍，血红素对ALA合成酶的反馈抑制作用减弱，ALA合成酶活性增强，结果ALA和卟胆原合成过多，尿中排泄量明显增加。典型发作时尿液呈咖啡色，但尿色亦可正常，将此种无色尿液置日光下，由于卟胆原转变为尿卟啉和卟胆素，尿液遂转变为暗红色或棕色。卟胆原与二甲氨基苯甲醛可呈红色反应，此即卟胆原定性试验（沃森－施瓦茨二氏试验），用以诊断该病。也可用定量方法测定尿中的卟胆原和 ALA。临床表现以神经系统症状为特征。常表现急性发作性腹痛，但腹部检查多无阳性发现，易误诊为神经症或癔病。有的则因伴有腹胀、呕吐、便秘、低热、白细胞增多等被误诊为急腹症而行手术。还可有肌肉疼痛、肌无力甚至麻痹。部分患者出现性格改变、喜怒无常、幻觉等精神症状。常见窦性心动过速，与迷走神经受损有关。治疗以发作时的支持疗法和对症处理为主。由于巴比妥类、苯妥英钠、麻醉药、雌激素、避孕药、磺胺药、灰黄霉素等可增强ALA合成酶的作用，故须禁用。腹痛时可选用氯丙嗪、水合氯醛等。有精神躁狂者可试用利血平、奋乃静等。发作与月经有关者，可口服雄激素防止发作。
混合性卟啉病 有类似急性间歇性卟啉病的神经系统表现，又有皮肤损害表现，这表明体内不仅产生ALA和卟胆原过多，而且有过多的光敏感性卟啉。发病机理未明。可能与肝脏中ALA合成酶活性增高有关，也可能是原卟啉原氧化酶的缺陷所致。患者粪便中有大量粪卟啉和原卟啉排出，急性发作时尿中ALA和卟胆原亦增加。治疗与急性间歇性卟啉病相同。另外，应注意保护皮肤。
遗传性粪卟啉病 临床表现似混合性卟啉病。粪中虽有大量粪卟啉排出，但原卟啉含量正常或轻度增多。该病可能是粪卟啉原氧化酶缺陷所致。治疗原则同混合性卟啉病。
获得性卟啉病 也称症状性卟啉病。常见于铅中毒和六氯苯（即六六六）中毒。铅中毒时因抑制血红素合成酶，故红细胞内原卟啉浓度增高，但其原卟啉与球蛋白结合较牢固，不易透过红细胞进入血浆，故光敏感现象不明显。六六六中毒可引起尿卟啉原脱羧酶活性降低，故可出现与迟发性皮肤性卟啉病相似的临床表现。
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（1）http://act1.health.sohu.com/mc/jibing3.php?diseaseid=665
（2）http://www.cn939.com/tcm-ask-question-13501.html
