)内酰胺酶
内酰胺酶1.青霉素类抗生素的发展近况
自1940年青霉素投入使用以来，该类抗生素以其疗效确切、对人体细胞毒性小且价格低廉而广泛应用，临床首选于G＋球菌所致的感染。目前，青霉素类抗生素已从抗阳性窄谱品种发展到广谱的品种，按其抗菌作用可分为：①主要抗G＋菌的窄谱青霉素，如天然青霉素G、青霉素V，耐青霉素酶的半合成青霉素甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。②主要作用于G－菌的窄谱青霉素，如美西林、替莫西林。③抗一般G－杆菌的普青霉素，如氨苄西林、阿莫西林、仓氨西林。④抗绿脓杆菌的广谱青霉素，如羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、阿扑西林等。
已见报道的新型青霉素有替莫西林、福米西林、阿扑西林、阿帕西林等。替莫西林与福米西林分别在青霉烷的C6位上引入了甲氧基与甲酰胺基，因而对β－内酰胺酶稳定。前者对G－菌作用较强，临床试验总有效率达93％，不良反应率约2％；后者对肠杆菌属和绿脓杆菌具有很强的抗菌活性，比青霉素强10～20倍而与亚胺培南相似。阿扑西林引入了第三代头孢菌素侧链的2－氨基噻唑肟基，对青霉素结合蛋白PBP2有亲和性，抗耐甲氧西林的金葡菌活性较强，组织分布广，蛋白结合率低，是迄今青霉素中游离浓度最高者，临床有效率90％，不良反应率1.95%。阿帕西林抗菌谱比氨苄西林和羟苄西林广且作用强，对青霉素结合蛋白有良好的亲和力，细胞穿透力强，并可抑制β－内酰胺酶。它的抗菌谱包括G＋菌、沙门菌属、志贺菌属、梭状芽胞杆菌属、奈瑟菌属、梭杆菌属、大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌和绿脓杆菌，但对脆弱拟杆菌和耐氨苄西林的流感嗜血杆菌耐药，半衰期的4.7小时，一般有效率为64％～72％，过敏反应较其它青霉素多见。
内酰胺酶2.头孢菌素类抗生素的发展近况
头孢菌素类是50年代开始应用的抗生素，为7－氨基头孢烷酸（7－ACA）的衍生物。头孢菌素青霉素的β－内酰胺环张力小，故较青霉素稳定，并且具有抗菌谱广、杀菌力强和抗青霉素酶的特点，过敏反应少。目前，头孢菌素类抗生素的头孢烯类已从第一代发展到第四代，头霉烯类和氧头霉烯类已使头孢菌素从具有抗需氧菌作用发展到具有抗需氧菌和抗厌氧菌的双重广谱作用。
2.1第一代头孢菌素抗菌谱广，对G＋菌作用强，对G－菌作用弱，对β－内酰胺酶不稳定，对绿脓杆菌无效，如头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定；第二代头孢菌素抗菌谱较第一代有所扩大，对β－内酰胺酶稳定，但对G＋菌的抗菌效能弱于第一代，对G－菌作用较第一代强，对绿脓杆菌无效，如头孢替安、关孢呋新、头孢孟多；第三代头孢菌素对G＋菌的抗菌效能普遍低于第一代，对G－菌作用较第二代更强，抗菌谱扩大，对酶的稳定性增强，对绿脓杆菌有效，如头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑肟；第四代头孢菌素与β－内酰胺酶的亲和力降低，稳定性提高，对细菌细胞膜的穿透力更强，对甲氧西林敏感的葡萄球菌（MSSA、MSSE）和某些产Ⅰ型β－内酰胺酶的细菌（如阴沟肠杆菌）作用增强，对G－菌的抗菌活性优于第三代头孢菌素，适用于多重耐药G－杆菌严重感染，对厌氧菌也有很好的抗菌作用，如头孢地嗪、头孢噻唑肟、头孢吡肟等。
盐酸头孢吡肟，是呈电中性的两性离子，具有高度的水溶性，能快速穿透G－菌外膜带负电的微孔通道，对许多β－内酰胺酶具有低亲和力，其作用部位为许多主要的青霉素结合蛋白（PBPs）。其杀菌力强，抗菌谱广，对G＋、G－菌的抗菌活性优于第三代头孢菌素和亚胺培南。经实验研究，头孢吡肟可应用于耐药机制复杂。治疗困难的细菌如弗劳地枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、铜绿假单胞菌所致的感染。}
β-内酰胺酶（β-lactamase）（β酶）的产生是细菌对(β内酰胺类)抗菌药物耐药最常见的机制,广泛地涉及到许多社区获得性感染和医院内感染的重要病原菌。β-内酰胺酶的产生是抗生素耐药的最常见的机制，在各种耐药机制中占80%。β-内酰胺酶是由多种酶组成的酶家族，能水解β内酰胺抗生素。这些酶的基因存在于细菌的染色体或质粒中。分类比较多而复杂，这里总结了最常用的两种，以便大家在阅读文献和应用中理清思路。
Bushβ酶分类：根据生化特征或氨基酸序列的同源性，β-内酰胺酶可分为下列四类。
1第一类为头孢菌素水解酶（Amp-C酶），产生菌主要系革兰阴性菌，如假单胞菌、肠杆菌、不动杆菌和克雷伯杆菌等，由染色体介导。
2第二类为青霉素酶和超广谱酶，包括革兰阳性菌的青霉素酶，质粒介导的TEM和SHV酶及其衍生物组成的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、羧苄青霉素酶、邻氯青霉素酶（OXA酶）和由沙雷菌属与肠杆菌属产生的非金属碳青霉烯酶。
3第三类为金属酶，由假单胞菌属、脆弱拟杆菌属、产黄菌属、沙雷菌属及嗜麦芽黄单胞杆菌属产生的可水解碳青霉烯抗生素的金属酶。
4第四类为其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素酶。
Frereβ酶分类（Ambler分类）：于β酶的特殊性、动力学参数及其基因的核苷酸序列，将β酶分为A、B、C、D四类
A活性部位为丝氨酸残基，包括多种质粒编码的青霉素酶，如TEM1、SHV1、ROB1或PC1酶，相对分子质量29000。
B为金属酶(metalloenzymes)，活性部位为半胱氨酸残基，产金属酶的细菌有嗜麦芽黄杆菌(stenotrophomonasmaltophila)，气单胞菌和脆性拟杆菌［7］。该类为碳青霉烯酶，耐药的抗生素包括碳青霉烯、青霉素、第一、二、三代头孢菌素、氨曲南.
C活性部位为丝氨酸残基，相对分子质量为39000，它的产生与β-酶诱导剂有关，归因于调控基因突变，主要是染色体编码的头孢菌素酶(AmpC酶)是由染色体上一组Amp基因介导的。
D为青霉素酶，包括OXA。
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